阻断IL-6信号通路：NMOSD长期管理中遏制复发的关键靶点

*仅供医学专业人士阅读参考

靶向IL-6通路为B细胞耗竭后仍反复发作的NMOSD患者开辟了稳定病情的新路径。

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是与水通道蛋白4（AQP4）自身抗体免疫球蛋白G（AQP4-IgG）密切相关的自身免疫性炎性疾病 [1] 。我国以中年女性多见，病变可累及视神经、脊髓等部位，具有高复发性和高致残性的特点。NMOSD的治疗目标在于控制急性发作与预防复发。 研究显示，在未接受免疫抑制治疗的自然病程下，仍有40%~60%的患者在1年内复发，约90%在3年内复发 [1] 。复发是导致神经功能缺损累积和残疾进展的核心驱动因素。因此，如何有效维持疾病稳定、避免残疾累积，已成为NMOSD长期管理面临的核心挑战。

本期分享一例病程长达十余年、高频复发的34岁女性患者。该患者2012年首次发病，依次接受硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯及B细胞耗竭剂序贯治疗9年期间，仍反复发作8次，遗留双眼视力下降及右下肢无力。转换为萨特利珠单抗治疗后，3年随访期内病情稳定、未再复发，安全性良好。

病例介绍

基本信息：患者女，34岁。

主诉：反复双下肢麻木、乏力伴双眼视力下降10余年

现病史：患者近10余年反复发作双下肢麻木、乏力及双眼视力下降。2012年首次发作表现为左眼视力骤降，诊断考虑“视神经炎”，予以激素冲击治疗后视力较前改善，其后多次类似发作，均予激素冲击治疗，视力可部分恢复，未行序贯免疫抑制治疗。2014年因双下肢感觉麻木、无力，无法行走入院，完善血清及脑脊液抗AQP4抗体检测均为阳性，确诊为AQP4-IgG阳性的NMOSD，予以激素冲击、静脉注射丙种球蛋白（IVIG）及免疫吸附治疗，后依次口服激素+硫唑嘌呤、口服激素+吗替麦考酚酯、B细胞耗竭剂+口服激素序贯治疗。序贯治疗9年间仍反复发作8次，表现为双下肢麻木、乏力及双眼视力下降，遗留双眼视力下降及右下肢无力。2023年起启用萨特利珠单抗（第0、2、4周皮下注射120mg负荷剂量，后续每4周120mg维持）治疗，至今3年病情稳定，未再复发。起病以来，精神状态可，二便正常，体重无明显变化。

既往史：体健；否认系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等免疫相关病史、否认过敏史及家族遗传史，余无特殊。

体格检查：神清语利，高级皮层功能正常。左眼视力0.2，右眼全盲，余颅神经正常。颈软，四肢肌肉未见明显萎缩，右下肢肌力3级，左下肢肌力5级，四肢腱反射（++++），双下肢病理征（+），T2以下浅感觉减退，扩展残疾状态量表（EDSS）评分：6分。

图1 病史图

病例讨论

本例患者为34岁女性，病程长达10余年，在使用B细胞耗竭剂序贯治疗期间仍反复发作，遗留双眼视力障碍及右下肢无力。这一临床现象促使我们思考：为何B细胞持续耗竭后，患者仍频繁复发？

NMOSD的病理损伤始于AQP4-IgG介导的星形胶质细胞攻击，受损的星形胶质细胞释放大量IL-6，后者通过促进Th17细胞分化、辅助B细胞活化及浆母细胞分化增加AQP4-IgG产量，造成脱髓鞘及轴索损伤 [2] 。B细胞耗竭剂可减少CD20⁺及CD19⁺B细胞来源的抗体 [1] ，但无法中断已启动的IL-6下游炎性级联反应。此外，产生AQP4抗体的长寿浆细胞（LLPC）不表达CD20⁺及CD19⁺，可逃避B细胞耗竭剂的清除，持续分泌AQP4-IgG，成为复发的潜在来源 [3] 。

靶向IL-6信号通路则为上述困境提供了机制互补的解决方案。IL-6受体抑制剂可同时作用于外周免疫系统和改善中枢炎性微环境：一方面抑制Th17细胞分化，减少B细胞向浆母细胞分化及抗体产生，同时恢复免疫细胞数量，促进免疫稳态的重塑 [4] ；另一方面降低血脑屏障通透性，减少炎症因子进入中枢神经系统，减轻中枢局部炎性损伤 [2] 。该患者转换为萨特利珠单抗治疗后，3年随访期内病情稳定、未再复发，临床实践验证了IL-6R抑制剂在B细胞耗竭后仍高频复发患者中的治疗价值。

这一临床决策也在真实世界数据中得到了支持。一项纳入20例NMOSD患者的病例系列研究显示，25%的患者因疾病控制不佳从B细胞耗竭剂转换为萨特利珠单抗，转换治疗后，70%的患者完成24个月随访，随访期间所有患者均未出现影像学确认的复发，提示该治疗方案有效且安全 [5] 。另一项针对B细胞耗竭剂耐药的NMOSD患者的回顾性分析亦显示，换为萨特利珠单抗后平均28.4个月无复发，且安全性良好 [6] 。

萨特利珠单抗的疗效与安全性在大型临床研究中得到充分验证。SAkuraBeyond真实世界研究纳入124例AQP4-IgG阳性NMOSD患者，接受萨特利珠单抗治疗130周后无复发率达91.8%（95%CI：84.7%~95.6%），年复发率从治疗前52周的0.445降至0.03（95%CI：0.02~0.07） [7] 。SAkuraMoon开放标签扩展研究中位随访6.9年、最长逾10年，8.8年时总体校正后的年复发率仍维持在0.07（95%CI：0.05~0.10），长期用药未出现新的安全性信号 [8] 。

萨特利珠单抗在有效控制复发的同时，临床实践中亦需明确其更适宜的人群。研究显示，即便CD19⁺B细胞水平已低于1%，部分患者仍具有更高的复发频率，而EDSS评分≥6分同样是B细胞耗竭剂治疗期间复发的重要预测因子 [9] ，上述特征在本例患者中均有体现。综上，对于EDSS评分较高、B细胞耗竭后仍存在复发风险的NMOSD患者，单纯B细胞清除治疗方案可能存在局限性，靶向IL-6信号通路可从机制上弥补这一不足，及早启动萨特利珠单抗治疗，有助于减少复发、延缓残疾累积，重塑免疫稳态，实现长期疾病稳定。

专家述评

本病例的诊疗历程揭示了 NMOSD长期管理中从“控制复发”到“稳定病情”的实践路径。B细胞耗竭剂序贯治疗期间，尽管B细胞水平持续受抑，患者仍经历数次复发，提示单纯靶向B细胞及抗体难以完全阻断AQP4-IgG介导的免疫损伤。长寿浆细胞的免疫逃逸与IL-6驱动的持续炎性微环境，是B细胞耗竭后仍反复发作的重要机制基础。IL-6信号通路阻断可同时调控外周免疫与中枢炎性微环境，为此类患者提供了机制互补的治疗选择。更为重要的是，IL-6R抑制剂在抑制致病性炎症的同时，可恢复Treg等多种免疫细胞亚群的数量至健康水平，趋向重建免疫稳态 。 本例转换萨特利珠单抗后3年无复发，印证了IL-6R抑制剂在高频复发NMOSD患者中的长期稳定价值。对于 部分 EDSS≥6分、B细胞耗竭后仍反复发作的高危患者，早期启用萨特利珠单抗有助于减少复发、延缓残疾进展 ，实现免疫稳态下的长期疾病控制 。

专家简介

李蕊教授，副主任医师

中山大学附属第三医院

• 医学博士，硕士生导师；

• 担任广东省医院协会神经内科专业委员会委员，广东省精准医学应用学会头痛分会常务委员，中国医药教育协会神经免疫专业委员会委员，中国神经科学学会会员；

• 主持国家自然科学基金1项，广东省自然科学基金面上项目等省级科研基金多项。在Journal of Neurology、European Journal of Neurology、CNS Neuroscience & Therapeutics、Multiple Sclerosis and Related Disorders 等专业期刊以第一/通讯作者发表论文10余篇。

调研问题

参考文献：

[1]中华医学会神经病学分会神经免疫学组.中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2025版）[J]. 中华神经科杂志, 2025, 58(7): 687-703.

[2]Fujihara K, Bennett JL, de Seze J, et al. Interleukin-6 in neuromyelitis optica spectrum disorder pathophysiology[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2020, 7(5): e841.

[3]侯金花. 长寿命浆细胞与系统性红斑狼疮[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志,2013,22(6):549-553.

[4]Matsuoka T, Araki M, Lin Y, et al. Long-term effects of IL-6 receptor blockade therapy on regulatory lymphocytes and neutrophils in neuromyelitis optica spectrum disorder[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2023, 11(1): e200173.

[5]Abboud H, Steingo B, Vargas D, et al. Satralizumab treatment in patients with AQP4-IgG-seropositive neuromyelitis optica spectrum disorder after rituximab treatment: a case series[J]. J Neuroimmunol, 2025, 403: 578-585.

[6]Deng M, Chen L, Chen W, et al. Subsequent treatment strategies following rituximab-resistance in AQP4-IgG+ neuromyelitis optica spectrum disorder: a case series[J]. Front Immunol, 2026, 17: 1762535.

[7]Fujihara K, Isobe N, Miyamoto K, et al. Long term effectiveness and safety of satralizumab for neuromyelitis optica spectrum disorder in a real world clinical setting in Japan: A 2.5 year final analysis of a multicenter medical chart review (The SAkuraBeyond Study). Mult Scler J. 2026;32(3):302-314.

[8]Bennett JL, Fujihara K, Saiz A, et al. Long-Term Efficacy and Safety of Satralizumab in Patients With Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder From the SAkuraMoon Open-Label Extension Study. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2025;12(5):e200450.

[9]Cao S, Zhou X, Du J, et al. Relapses during treatment with monoclonal antibodies targeting B-cells in NMOSD [J]. J Neurol, 2025,272(6):406.

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