Cell | Miguel Esteban/刘传宇/赖毅维/刘明远/李晓江/郭祥玉等绘制成年食蟹猴全生命周期脑多模态细胞图谱

大脑衰老伴随突触通讯、轴突髓鞘化和细胞稳态维持等核心功能的进行性重塑，也是阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病的首要风险因素。然而，正常脑衰老与神经退行性疾病在多大程度上共享分子机制、易损细胞类型与易感脑区，长期缺乏系统性解析。非人灵长类（NHP）具有与人类高度相似的脑结构与衰老轨迹，是解析上述问题的关键模型，但迄今尚无研究在同一批个体中、横跨整个成年生命周期对多个脑区进行系统的单细胞多组学刻画。

2026年 8 月 18 日， 华大生命科学研究院牵头建设的 基因组多维解析技术全国重点实验室 与 吉林大学人畜共患传染病重症诊治全国重点实验室 共同合作，联合 暨南大学、 山西医科大学、 中国科学院神经科学研究所、临港实验室、剑桥大学、萨尔大学等中外团队联合 在Cell上发表了文章Multimodal brain cell atlas across the adult macaque lifespan（跨越成年 食蟹 猴全生命周期的多模态脑细胞图谱）。 该研究整合单细胞核转录组测序（snRNA-seq）与单细胞核染色质可及性测序（snATAC-seq），对23只覆盖青年（5-6岁）、中年（10-12岁）、老年（22-23岁）与超高龄（28-31岁）四个年龄阶段的雌性食蟹猴的八个脑区（前额叶皮层、海马、纹状体、丘脑、下丘脑、中脑、脑桥与延髓、小脑）共计2,955,873个细胞核进行双组学解析，构建了迄今覆盖年龄跨度最大、脑区最全的灵长类脑衰老单细胞多组学图谱（NHPABC），系统揭示了灵长类脑衰老的细胞与调控架构及其与疾病的关联。值得一提的是，本研究队列包含6只28-31岁的超高龄个体，已达该物种 人工饲养 条件下的寿命上限、极为罕见，为解析极端长寿与脑健康的分子基础提供了独特窗口；研究据此鉴定出一系列与长寿相关的染色质调控元件（longDAREs），包括靶向线粒体自噬与凋亡调控因子 BNIP3 等基因的候选长寿位点，为从“长寿猴”中发掘健康衰老的调控密码提供了直接线索。

一、脑区与细胞亚型特异的衰老动态：脑桥与延髓是灵长类脑衰老的多细胞"热点"

研究首先基于广义线性混合模型（GLMM）分三个层级量化细胞比例随年龄的变化。结果显示，神经元比例在衰老过程中总体保持稳定，而胶质细胞呈现显著的脑区依赖性重塑：星形胶质细胞在前额叶皮层、海马和丘脑减少、在小脑增加；少突胶质前体细胞（OPC）在中脑和脑桥延髓下降；反应性小胶质细胞（ GPNMB+ FABP5+ Mic2）在下丘脑和脑桥延髓随龄增多。

进一步引入TRADE框架量化转录组整体重塑幅度（transcriptome-wide impact, TI），发现衰老早期（青年→中年）TI显著升高，提示中年转换期是转录组重塑最剧烈的阶段；而脑桥与延髓在各生命阶段均维持高水平TI，兼具胶质组成改变与持续转录应激，被鉴定为灵长类脑衰老的多细胞"热点"，凸显白质富集区域的多细胞网络脆弱性。

二、神经元与胶质细胞的转录组重塑：突触、髓鞘与蛋白质稳态通路受累，衰老呈非线性轨迹

差异表达分析（MAST+RUV-seq，时序模型pDEGs与阶段比较sDEGs双策略）显示，神经元中衰老相关DEGs以突触组织、离子稳态和蛋白质稳态（蛋白质折叠、自噬）相关基因下调为主，且呈高度细胞亚型特异性；MGE来源的 SST+ 中间神经元中 SST 及GABA受体亚基显著下调，提示抑制性环路调控受损是灵长类脑衰老的重要特征。胶质细胞方面，星形胶质细胞广泛下调突触相关基因并呈现脑区特异的代谢与应激通路上调（如PFC Ast2中胆固醇合成、脑桥延髓星胶中铁死亡相关基因）；小胶质细胞稳态基因（如 MS4A6A ）下调而吞噬/溶酶体基因在脑桥延髓优先上调；OPC-ODC谱系呈现髓鞘维持基因（MOBP、PLP1、MAG）下调与OPC"耗竭性"分化应答并存的失衡状态。值得注意的是，超高龄阶段神经元上调自噬、蛋白质折叠与神经递质分泌相关基因，提示"韧性"程序的激活；多个转录因子模体（EGR3、MEF2A/C、HES1、TFEB、SOX8/10/13等）亦呈非单调年龄动态，支持灵长类脑衰老的非线性模型。

三、多细胞通讯网络重塑：突触信号、TGF β 与髓鞘调控通路协同受累

基于CellChat分析，研究鉴定出876个衰老相关差异表达配体/受体（对应约92.7万对配体-受体互作）。衰老导致突触信号（ephrin/EFNA5-EPHA、neurexin/NRXN-NLGN轴，以前额叶皮层为著）、生长因子信号（EGFR、VEGFA）与髓鞘调控信号（contactin、PDGFA-PDGFRA）广泛减弱；小胶质细胞TGF β 1-TGFBR1信号衰减可能驱动促炎偏移；细胞外基质通讯（多种collagen下调、tenascin-C/R上调）受损进一步阻碍髓鞘维持。上述信号在脑桥与延髓的汇聚，从通讯层面强化了白质多细胞网络的易损性。

四、表观调控图谱：48万余个细胞亚型特异cCREs、长寿相关调控元件与TF网络动态

研究共定义487,565个高置信度细胞亚型特异候选顺式调控元件（cCREs），鉴定出83,098个进展性（pDAREs）与168,289个阶段特异（sDAREs）衰老相关差异可及性元件，多数随龄可及性下降。小胶质细胞CSF1R位点存在人与猴保守的启动子近端pDARE与脑桥延髓特异的远端增强子sDARE。尤为重要的是，依托队列中罕见的超高龄长寿个体，研究鉴定出一批在超高龄阶段特异性富集的长寿相关DAREs（longevity-related DAREs, longDAREs），主要集中于中脑来源抑制性神经元与脑桥延髓上菱形唇神经元（其中28.6%和37.5%在人类基因组中具有保守序列），代表性位点包括：脑桥延髓中脑来源抑制性神经元中预测调控突触结构因子BEGAIN的远端增强子，以及海马齿状回（DG）兴奋性神经元中靶向凋亡/线粒体自噬调控因子BNIP3的长寿相关增强子元件——BNIP3在果蝇中已被证实与脑介导的长寿相关，提示其可能是跨物种保守的健康衰老调控节点。这些长寿位点为解析健康衰老与长寿机制提供了候选靶点。模体分析揭示EGR3、TBR1、MEF2A/C（神经元）与HES1、NFIA/C、TFEB、SOX8/10/13、ASCL1（胶质）等调控活性随龄普遍下降。

五、跨物种与疾病关联：保守的衰老程序与分化的疾病程序

LDSC分析显示， 食蟹 猴细胞亚型特异cCREs显著富集人类智力、记忆及AD、多发性硬化等GWAS风险变异，其中小胶质细胞DAREs与AD遗传风险关联最强（如海马小胶质细胞DARE与AD风险变异rs1870138（TSPAN14位点）重叠）。与公开的人类衰老及AD前额叶皮层单细胞数据集的系统比较（RRHO）表明， 食蟹 猴脑衰老可复现人类脑衰老的关键转录特征（神经元中尤为保守，约30-40%重叠），而AD呈现部分独立甚至相反的分子程序，提示神经退行性疾病并非生理性衰老的简单放大；与雄性 食蟹 猴数据比较进一步提示雌性NHP脑衰老进程可能加速，与女性AD易感性升高的 现象 一致。

综上，该研究建立了覆盖成年食蟹猴全生命周期的多脑区单细胞多模态参考图谱，将灵长类脑衰老研究从"皮层中心"拓展至脑干白质多细胞网络，提出脑衰老非线性轨迹与超高龄"韧性"程序的概念框架，并为脑衰老与神经退行性疾病的跨物种机制研究及干预靶点筛选提供了基础性资源。图谱已通过在线门户（https://db.cngb.org/stomics/nhpabc/）全球开放，原始数据存于CNGB（CNP0004459），分析代码已在GitHub开源。

基因组多维解析技术全国重点实验室Miguel A. Esteban 研究员、 刘传宇 研究员 、赖毅维 副研究员 ，吉林大学人畜共患传染病重症诊治全国重点实验室主任刘明远，暨南大学李晓江 教授 、郭祥玉副研究员为该论文共同通讯作者。深圳华大生命科学研究院与吉林大学联合培养博士研究生张潇、中国科学院大学联合培养博士研究生赖光耀 ， 暨南大学郭祥玉副研究员 ， 西安电子科技大学联合培养 博士 研究生马雯为论文共同第一作者 。 本 论文 所有研究方案与动物实验均严格遵循相关伦理要求与规定。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.07.045

制版人： 十一

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