精神分裂症风险可能如何开始：基因变化重塑发育中神经元的信号传导

伦敦国王学院的研究人员识别出由改变发育中的人类神经元中一个与精神分裂症相关基因的活性所引起的人类皮层神经元变化的生物学性质及发生时间。这一发现将遗传风险因素与神经元的细胞变化联系起来，是理解这种精神疾病的神经生物学机制以及开发未来治疗方法的关键一步。

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据估计，精神分裂症是遗传性最强的精神疾病之一，与发育过程密切相关。大规模人类基因组研究已经识别出许多被认为会增加患精神分裂症风险的基因变异。

然而，这些遗传风险变异与精神分裂症潜在的神经生物学机制之间的联系尚不完全清楚。填补这一知识空白可以提供关键信息，最终有助于开发针对该疾病的疗法。

这项新研究由精神病学、心理学和神经科学研究所（IoPPN）的神经科学家完成，发表在《科学进展》上。研究开始填补遗传学与导致精神分裂症症状的神经影响之间的知识空白。

锁定一个关键风险基因

伦敦国王学院精神病学、心理学和神经科学研究所（IoPPN）分子神经科学教授、该论文的联合资深作者迪帕克·斯里瓦斯塔瓦教授表示：“虽然之前的大规模遗传学研究已经识别了精神分裂症的遗传风险因素，但这些研究不会告诉你该基因在发育过程中何时活跃，或它在哪种细胞类型中表达。要弄清楚这些，我们需要借助精准功能基因组学。”

关于从基因组数据中识别出的首个精神分裂症相关基因ZNF804A的作用机制，目前所知相对有限。本研究确定了ZNF804A在重要发育窗口期中最为活跃的一种特定神经元类型。

研究结果还建立了与该基因相关的两个此前已确认的细胞过程之间的新联系：突触调节和蛋白质生成调节。

该研究的第一作者、宾夕法尼亚大学研究员Laura Sichlinger博士表示：“精神分裂症是一种高度复杂的疾病，兼具遗传和环境因素。迄今为止，人类基因组研究已识别出287个相关位点。能够了解这些基因在神经元中的正常功能，是在理解该疾病生物学机制方面向前迈进的一步。”

ZNF804A作用的时间和位置

大脑发育是一个精细协调的过程，由依次激活的基因触发，这些基因精确编排不同类型神经元和大脑支持细胞的成熟过程。要理解发育障碍，识别基因激活的时间至关重要。

研究证实，ZNF804A在发育早期最为活跃，这与先前显示其在神经发育中期阶段大脑中高表达的研究结果一致。

新研究发现，ZNF804A 在该发育阶段的谷氨酸能神经元中最为活跃。关键在于，这让研究人员把调查重点放在这一特定发育阶段的这类神经元上。

编辑基因，看看它有什么用

为了理解 ZNF804A 是怎么参与神经生物学机制、最后导致精神分裂症症状的，研究人员让这个基因没法在谷氨酸能神经元里正常工作。

为此，他们采用了一种名为 CRISPR-Cas9 的基因编辑方法。这种方法通过切除特定基因中的部分 DNA 来发挥作用，也就是说，这个基因更难生成对应的蛋白质。简单说，它在细胞里能干的活就变少了。

他们看完干扰 ZNF804A 之后的变化，研究人员就能猜到这个基因在发育时可能干啥，还有和精神分裂症有关的突变会改变神经元里的哪些细胞活动。

突触变得更容易兴奋

随后，科学家使用显微镜观察 ZNF804A 基因活性受到抑制的神经元之间的连接点，即突触。这些连接点由神经元膜上的一堆蛋白质管着。有的蛋白质在发信号的神经元上，有的在收信号的神经元上。这些突触蛋白数量一变，神经元收发信号的方式就会受影响。

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显微镜图像显示，谷氨酸能神经元之间的突触处有更多蛋白质，这表明它们可能比正常神经元更容易被激活。

研究人员用化学物质刺激这些神经元，发现它们的电活动比正常神经元更活跃，从而证实了前面的判断。ZNF804A基因表达量较低的神经元对刺激的反应比正常神经元更强。

蛋白质生成与突触的联系

突触处的某些蛋白质可以通过称为“蛋白质翻译”的过程产生。在这个过程中，细胞会读取蛋白质的生物蓝图，也就是信使RNA（mRNA），然后制造出对应的蛋白质。通常，如果神经元中正在生成更多蛋白质，科学家会观察到更多蛋白质翻译发生的迹象。

神经元长得很有特点，像一棵有很多分叉枝条的树。神经元之间的突触连接可以形成在神经元的很多地方，但通常位于最小的分支（称为树突）上。

为了把蛋白质送到这些突触位置，神经元必须将核糖体（制造新蛋白质的机器）运送到树突分支的末端。这样一来，神经元就能通过控制核糖体的位置和数量，来调控特定突触连接处合成多少蛋白质。

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精神分裂症风险基因ZNF804A此前一直被认为与细胞的蛋白质翻译机制有关。然而，目前尚不清楚这如何与突触和神经元之间的信号传导联系起来。

这项新研究发现，ZNF804A受损的神经元拥有更多突触，并且在树突中局部产生更多蛋白质。这就在ZNF804A的这两种细胞功能之间建立了关键联系。这为全面理解该基因在神经元发育中的作用机制铺平了道路。

这些发现对研究有什么意义？

伦敦国王学院精神病学、心理学和神经科学研究所（IoPPN）的神经精神药理学教授、该论文的共同资深作者安东尼·弗农教授表示：“我们要强调的是，这些针对发育中神经元的特定基因操作并不能重现与精神分裂症相关的全部遗传风险。

“相反，它们是一种工具，让我们能了解特定风险基因（例如ZNF804A）在细胞内、在特定发育时间点上究竟控制着什么。这反过来有助于阐明精神分裂症相关基因突变（如ZNF804A突变）可能影响哪些生物学过程和通路。

“下一步是大规模使用这些工具，研究精神分裂症相关的各种风险基因是否会汇聚到相似的通路上，以及如何汇聚，从而产生相似的表型。”

更多信息：Sichlinger, L. 等：精神分裂症风险基因ZNF804A调控人类发育中的神经元的核糖体定位和突触形成，《科学进展》（2026）。DOI: 10.1126/sciadv.aea0755

由伦敦国王学院提供

本报道最初发表于Medical Xpress。