Cell｜肠道肌肉的性别与生殖可塑性主动调控成年肠道大小

撰文 | 阿童木

温馨提示：结尾附编后记。

器官建成并不意味着其结构与功能在成年后便停止变化。面对营养状态、环境压力和生殖需求的变化，许多成熟器官仍可通过细胞增殖、肥大或萎缩调整自身结构与功能，这种能力被称为成年器官可塑性。肠道是其中的典型代表：在果蝇、爬行动物和哺乳动物中，肠道长度和体积可随饮食条件发生变化；在雌性动物中，生殖还会进一步驱动肠道扩张，以满足增加的营养和能量需求。因此，解析肠道如何在成年期协调生长与收缩，不仅有助于理解器官稳态，也可能为代谢疾病和肠道功能障碍提供新的干预思路。

以往对肠道可塑性的研究主要集中于上皮。肠道干细胞通过调节增殖、分化和细胞死亡，维持上皮更新，并在损伤或营养变化时改变器官大小。然而，上皮并非孤立存在，其外侧包裹着由环形肌和纵行肌组成的内脏肌层。除驱动肠道蠕动外，这些肌肉还可分泌多种信号分子，构成调控上皮干细胞的重要生态位。由此产生一个关键问题：在肠道重塑过程中，肌肉究竟只是被动适应上皮变化，还是能够主动参与器官大小的调控？

相比骨骼肌和心肌，肠道肌肉的生理可塑性、性别差异及其对生殖状态的响应仍缺乏系统研究。果蝇具有成熟的遗传工具，可特异操控肠道肌肉，并在细胞、组织和整体动物多个尺度上评估其功能，因此为揭示肌肉与上皮协同塑造成年肠道提供了理想模型。

近日，Francis Crick研究所Irene Miguel-Aliaga实验室等在Cell在线发表了题为The sex and reproductive plasticity of intestinal muscles instruct gut size的研究论文。该研究发现，成年肠道的大小与功能不仅由上皮干细胞决定，周围肠道肌肉同样具有主动调控作用。果蝇雌性肠肌具有更粗的肌原纤维，交配后，性肽依赖的生殖信号与营养—胰岛素输入共同促成肠肌中Gce和Kr-h1表达下降，使其对保幼激素（JH）局部脱敏，并推动肌节延长。阻断这一重塑会降低脂质储存和产卵量；小鼠妊娠和哺乳期肠肌也出现类似的增殖性重塑。

作者首先重新分析果蝇单核转录组数据，发现雄性和雌性中肠内脏肌在多种肌节结构基因的表达上存在明显差异。形态学分析进一步显示，雌性果蝇具有略多的环形肌细胞，其肌原纤维也比雄性更粗。交配并不会继续增加肌细胞数量，却会使雌性肠肌的肌节显著延长。电子显微镜、肌球蛋白和肌钙蛋白染色以及离体松弛实验表明，这并非单纯由收缩状态或组织拉伸造成，而是粗、细肌丝共同延长所形成的真实结构性生长。此外，交配后雌性中肠组织刚度下降，肠肌钙振荡幅度降低，体内和离体检测到的蠕动频率均减慢。这些数据表明，成年果蝇肠道环形肌在两性间存在差异，且交配会诱导雌性肠道肌肉发生广泛的分子、结构和功能重塑。

为区分肠肌性别身份与动物整体性别的作用，作者建立了能够特异操纵中肠环形肌的遗传工具。在雄性肠肌中表达雌性型Transformer蛋白TraF，可使肌原纤维增粗，并使雄性中肠长度向雌性水平增加；相反，使雌性肌肉“雄性化”（在雌性肠肌中敲低性别决定基因tra、Sxl或tra2），则会使肌原纤维变细，并缩短中肠。值得注意的是，这些操作并未明显改变肠道干细胞增殖，说明肌肉自身的性别程序足以在上皮之外塑造器官尺度。这些结果表明，肠道肌肉具有细胞内在的性别身份，Sxl–Tra–Tra2–Dsx通路参与决定肌原纤维宽度。其中，Sxl和Tra通路的操纵还会改变肠道长度，但Dsx是否直接介导这一器官尺度效应仍不明确。

性别转化实验虽解释了肌原纤维厚度的性别差异，却无法阻止雌性交配后的肌节伸长，说明生殖性肌肉可塑性另有机制。作者排除了肠腔扩张和上皮生长所产生的机械牵拉，转而考察交配信号。雄性精液中的性肽是雌性多种交配后反应的起点；当雌性与缺失性肽的雄性交配时，肠道和肌节均不再延长。性肽能够促进JH释放，而既往研究表明，交配后升高的JH可直接作用于肠上皮，促进干细胞增殖和肠道扩张。

出人意料的是，肠肌采取了相反的响应方式。交配后，虽然循环中的JH升高，但肠肌中的JH受体Gce以及下游效应因子Kr-h1表达下降，使肌肉对该激素发生局部脱敏。在处女雌蝇肠肌中敲低gce或Kr-h1，足以诱导类似交配后的肌节延长，并使肠道变长、变粗；而在已交配雌蝇肠肌中持续表达Kr-h1，则能够阻止肌节和肠道扩大，却不影响上皮干细胞的交配后增殖。由此，同一种激素在相邻细胞中产生方向相反的作用：上皮通过增强JH信号促进生长，肌肉则通过降低受体表达解除对肌节延长的限制，最终共同推动器官扩张。

此外，肠肌对JH的脱敏还受到营养状态控制。交配后给予蔗糖单一饮食、限制氨基酸和脂质等营养物质，会阻止gce和Kr-h1下调，并抑制肌节延长。激活肠肌胰岛素受体，可在处女雌蝇中降低Kr-h1并促进肌节生长；表达显性负性胰岛素受体，则会在已交配雌蝇中维持较高的Kr-h1水平并阻断重塑。这说明肠肌并非机械执行生殖激素指令，而是通过胰岛素信号读取营养是否充足，再决定是否启动生殖期结构调整。

由于能将肠道肌肉的交配状态与果蝇整体解耦，作者研究了肌肉重塑对肠道和雌性生理的更广泛影响。肠肌重塑不仅降低肠道收缩频率，还会增加终末气管分支，并部分改变肠上皮细胞的排列密度，说明肌肉的生殖状态能够影响多个相邻组织。维持交配雌蝇肠肌的“处女型”状态，会使肠道收缩恢复到较快水平，并降低外周脂质储存、卵巢中性脂质积累和产卵量。作者进一步在肠肌中敲低促进肌动蛋白丝延长的sals，以一种独立于JH信号的方式阻断交配后肌节延长，导致脂质储存和生殖力下降，说明交配后肠肌的结构重塑本身就是维持脂质储存和产卵能力的重要适应性过程。

作者还在小鼠中观察到生殖相关的肠肌可塑性。妊娠和哺乳期小肠延长，平滑肌细胞增殖增加，肌层厚度在妊娠期得以维持，并在哺乳期进一步增加。果蝇肠肌主要通过肌节延长发生重塑；小鼠小肠平滑肌则伴随细胞增殖增加，提示其可能通过增生和/或肥大适应生殖期肠道扩张。

总体而言，这项研究将成年肠道可塑性的研究视角从上皮干细胞扩展到包裹器官的肌肉层。肠道肌肉既具有细胞内在的性别身份，也能够整合性肽、保幼激素、营养和胰岛素信号，通过改变肌原纤维结构与收缩活动，反向塑造肠道大小、转运功能、脂质储存和生殖输出。

编后记：回看Irene Miguel-Aliaga实验室近十年的研究，其重点并不是不断增加新的“肠道调控因子”，而是逐步拓展成年肠道可塑性的组织尺度与生理边界。2016年的Nature证明，成年肠干细胞仍保留细胞内在的性别身份，并由此影响器官大小、生殖期可塑性以及对致瘤刺激的响应【1】；2019年的Cell进一步建立雄性性腺—肠道代谢轴，发现睾丸通过JAK–STAT信号重塑邻近肠上皮的糖代谢，而肠源柠檬酸反过来调控摄食和精子成熟【2】。2020年的两篇Nature分别将这一框架延伸至营养感知和神经调控：肠细胞中的锌门控氯离子通道Hodor通过摄食及胰岛素/IGF信号维持幼虫生长；交配后，类固醇和肠内分泌信号则重塑支配嗉囊的肠神经元，促进雌性摄食以满足生殖需求【3, 4】。2024年的Nature进一步转向三维器官几何，揭示肠肌与气管之间的机械—化学互作能够主动维持雌雄特异的肠道形态【5】；2025年的Cell则将这一问题拓展至哺乳动物，发现生殖期小鼠小肠重塑不同于饮食或菌群诱导的适应过程，SGLT3a阳性肠细胞可感知质子和钠，并促进邻近Fgfbp1+前体细胞扩增【6】。由此，这些工作逐渐形成了从细胞性别、局部代谢和神经内分泌，到器官几何及跨物种生殖适应的清晰研究脉络。

本研究进一步补上了成年肠道重塑中的结构与运动执行层：肠道肌肉不再只是驱动蠕动或提供生态位信号的支持性组织，而被界定为具有内在性别身份、能够整合生殖激素和营养状态的主动器官调控者。尤其重要的是，作者将雌雄间肌原纤维宽度差异与交配后的肌节延长拆分为两套机制：前者主要受Sxl–Tra–Tra2–Dsx性别决定程序调控，后者则依赖营养和胰岛素信号影响下的Gce下调及Kr-h1抑制。这项工作的意义并不是提出一条可直接外推至人类的分子通路，而是进一步修正长期以来以上皮干细胞为中心的肠道重塑框架，将器官大小重新理解为上皮、肌肉、神经和气管等多种组织协同形成的器官级属性。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.07.024

制版人： 十一

参考文献

1. Hudry B, et al. The sexual identity of adult intestinal stem cells controls organ size and plasticity.Nature.2016; 530:344–348.

2. Hudry B, et al. Sex Differences in Intestinal Carbohydrate Metabolism Promote Food Intake and Sperm Maturation.Cell.2019;178:901–918.e16.

3. Redhai S, et al. An intestinal zinc sensor regulates food intake and developmental growth.Nature.2020;580:263–268.

4. Hadjieconomou D, et al. Enteric neurons increase maternal food intake during reproduction.Nature.2020;587:455–459.

5. Blackie L, et al. The sex of organ geometry.Nature. 2024;630:392–400.

6. Ameku T, et al. Growth of the maternal intestine during reproduction.Cell.2025; 188:2738–2756.e22.

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