上海
8月17日，浙江大学医学院附属第一医院/浙江大学医学院附属第二医院研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“The CXCL5/CXCR2 Axis Attenuates Ferroptosis in Intrahepatic Cholangiocarcinoma Through the Positive Feedback Loop Between PTGS2 Transcriptional Activation and Neutrophil Recruitment”，体外研究表明，CXCL5/CXCR2信号通路通过转录上调（PTGS2）来赋予细胞铁死亡耐受性，而PTGS2可作为铁死亡的功能性调控因子。利用肿瘤-免疫共培养平台，研究人员进一步证实，由CXCL5/CXCR2轴驱动的N2型肿瘤相关中性粒细胞（TANs）募集能够构建一种抵抗铁死亡的保护性微环境。值得注意的是，在临床前肝内胆管癌（ICC）模型中，CXCR2拮抗剂SB225002与铁死亡诱导剂埃拉斯汀联合治疗表现出显著的协同抗肿瘤活性。本研究揭示了铁死亡与免疫系统之间的相互作用机制，并提出了一种克服ICC治疗耐药性的新型联合治疗策略。
从临床挑战到机制突破：肝内胆管癌精准诊疗的未来方向
01
肝内胆管癌（ICC）具有侵袭性强、预后差的生物学特征。该疾病常在晚期才被诊断，给临床治疗带来巨大挑战，并严重威胁患者的生存。目前的诊断手段对早期病变的敏感性和特异性有限。治疗策略主要依赖手术切除、放疗和全身化疗，但放疗和化疗常伴随显著的不良反应，且疗效欠佳。因此，迫切需要探索新的治疗途径，特别是通过研究分子生物标志物并实施精准医学策略，以提高检测准确性、实现个体化治疗，从而改善ICC患者的生存率。
SB225002与埃拉斯汀在ICC中的协同治疗功效
02
为了进一步验证联合用药方案的治疗潜力，研究人员使用已建立的ICC小鼠模型进行了体内实验。肝脏表面病变的定量评估显示，与对照组和单药治疗组相比，联合干预组的病变显著减少，表明治疗效果增强。分别处理 24 小时后，暴露于不同剂量伊利司莫的透射电子显微镜图像。为了进一步评估联合治疗的效果，进行了苏木精-伊红染色和免疫组织化学分析。结果表明，与单药治疗和对照组相比，联合治疗组的肿瘤结节和中性粒细胞浸润显著减少，这表明联合治疗协同抑制了 ICC 的恶性进展，抑制了中性粒细胞的招募，并诱导了铁死亡。研究人员还计算了小鼠接受不同药物治疗后的总生存期。结果显示，联合治疗组的总生存期显著延长。为了评估药物的毒性，对接受不同药物治疗的小鼠的心脏、脾脏和肾脏进行了H&E染色。结果显示各组之间没有明显差异。研究结果还显示，联合治疗对肿瘤生长的抑制效果更好。综上所述，这些发现表明SB225002与埃拉斯汀的联合用药在治疗ICC方面具有显著的协同功效，凸显了其作为一种极具前景的治疗策略的潜力。
SB225002与埃拉斯汀联合治疗ICC
结论
03
本研究发现了CXCR2抑制剂SB225002与铁死亡诱导剂埃拉斯汀之间存在协同治疗作用，为ICC治疗提供了一种新的联合策略。本研究基于对免疫相关基因的探索，为靶向ICC铁死亡提供了全面的理论基础和极具前景的治疗方法，为开发更有效的治疗策略铺平了道路。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.77185#
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