【Angew. Chem.】哥廷根大学/印度理工学院：利用烯烃的电化学双官能团化实现α-叔胺的模块化合成

导读

季碳中心，特别是含氮季碳中心在药物研发中极具价值，其能够赋予分子三维立体结构、选择性以及代谢稳定性。然而，由于显著的空间位阻效应以及胺类亲核试剂固有的碱性，实现α-叔伯胺的构建仍面临巨大挑战。尽管经典的亲核α-胺化、α-C–H官能团团化以及光催化α-NH₂自由基策略提供了有效的合成方法，但它们往往存在官能团耐受性受限以及立体选择性控制不佳等局限性。最近，德国哥廷根大学（Georg-August-Universität Göttingen）LutzAckermann课题组与印度理工学院鲁尔基分校（Indian Institute of Technology Roorkee）DebasisBanerjee课题组联合报道了一种简洁高效的电化学双官能团化策略，其利用廉价且性质稳定的铵源替代物，将1,1-二取代烯烃直接转化为富含C(sp³)的α-叔伯胺。该无金属、无氧化剂的胺基-硫属元素化反应采用简便易用的苯硫酚作为硫化试剂，不仅避免了预活化硫试剂的使用，还能在一锅操作中高效实现了胺基硫化与胺基硒化反应。该策略可兼容多种氮源，包括氨替代物、氨基酸、二肽、脂肪胺以及氮杂环化合物，分别实现了α-叔伯胺及α-仲胺的合成，并促进了药物相关骨架的后期官能团化修饰。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.,2026, DOI: 10.1002/anie.9487272上（Scheme 1）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

成果

首先，作者以α-甲基苯乙烯1a, (NH₄)₂CO₃2a和PhSH3a作为模板底物对此转化进行了探索（Table 1）。通过一系列条件筛选，作者得出当使用1a(0.30 mmol),2a(0.6 mmol),3a(0.15 mmol), 以石墨（Gr）为阳极，不锈钢为阴极，ⁿBu₄NPF₆（0.1 M）为电解质，溶剂为3 mL乙腈（MeCN），在空气中以恒定电流7 mA反应3小时，可以以70%的GC产率和65%的分离产率得到相应的双官能团化产物5。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

该转化在10.0 mmol规模下仍保持高效率，展现出巨大的合成潜力。底物普适性研究表明，各类取代烯烃均具有良好的兼容性。含烷基、烷氧基、卤素或大位阻基团的α-甲基苯乙烯及单取代苯乙烯均能顺利发生双官能团化，且无脱卤副反应发生。高空间位阻的1,1-二取代烯烃（如双环体系）也能高效生成相应的α-叔/伯胺。此外，不同电性的芳基硫酚底物均能高效反应。该策略还可进一步拓展至二苯基二硒化物及苯并咪唑等芳杂环氮源，成功实现烯烃的胺基硒化和杂环胺化。进一步地，该方法成功应用于布洛芬、棕榈酸和金刚烷甲酸衍生烯烃的后期官能团化，且对分子中的酰胺和酯键表现出良好的耐受性，高效构建了复杂的多官能团化产物（Scheme 2）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

α-氨基酸常用于电化学脱羧偶联，但作为电氧化氮源的研究较少。作者将此类重要结构单元用作氮源，通过将电流增至10 mA并改用四丁基高氯酸铵为电解质，有效提升了目标产物收率。研究表明，多种α-氨基酸（如苯甘氨酸甲酯、苯丙氨酸甲酯、缬氨酸、色氨酸、谷氨酸二乙酯等）均能顺利参与反应，高效生成α-叔位二级胺。该策略展现出极佳的化学选择性与官能团耐受性。色氨酸能专一性生成二级胺而无叔胺副产物。含硫氨基酸（青霉胺、蛋氨酸）及含游离羟基的酪氨酸均能良好兼容，且结合不同烯烃与硫酚均能以可接受收率获得目标产物。基于氨基酸底物的成功应用，作者进一步将该多组分策略拓展至二肽分子（如Ala-Phe-OEt等），利用二肽作为氮源成功实现了烯烃的电氧化胺基-硫属元素化反应，为合成α-叔二级胺提供了新途径（Scheme 3）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者考察了脂肪胺在该反应中的适用范围（Scheme 4）。多种简单或官能团化的脂肪族一级胺、含杂芳基的脂肪胺，以及苯并咪唑等杂芳烃，均能作为高效氮源生成目标α-叔二级胺。此外，该方法成功应用于多种药物分子（如苯佐卡因、普鲁卡因等）及生物活性分子（如单糖、维生素E衍生胺和油胺）的后期官能团化。反应在极其温和的电化学条件下，对酯基、醚基及分子内双键均表现出良好的耐受性，为直接合成含季碳中心及合成挑战性的复杂胺类化合物开辟了新前景。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，为了深入了解反应路径，作者进行了机理研究和对照实验（Scheme 5）。为了探究自由基中间体的形成，在1a和2a使用苯硫酚（3a）的转化过程中，作者使用了TEMPO作为自由基捕获剂。反应活性被完全抑制，表明了自由基中间体的参与。有趣的是，当使用二苯基二硫醚（3i）代替3a时，在TEMPO存在下观察到了类似的现象。此外，高分辨质谱研究检测到了TEMPO加合物 [int 1–TEMPO]，表明在电氧化条件下，3a和3i均生成了硫自由基。随后，作者进行了对照实验以了解各反应组分的确切作用。在存在二硫醚3i而非3a的情况下，作者进行了1a与2a的双官能团化标准反应。产物5的生成表明，在标准反应条件下，通过均裂原位生成了3i，进而产生硫自由基。当在没有任何氮源存在的情况下进行1a的双官能团化反应时，作者通过核磁共振氢谱检测到了少量的二聚体（3i和72）以及α-叔酰胺（73）和叔醇（74）。这表明硫自由基（int 1）进攻烯烃（1a），生成另一种碳自由基中间体（int 3），其二聚导致了产物72的生成。或者，int 3可能通过单电子氧化以碳正离子的形式存在，73和74通过经典的Ritter反应生成（分别以乙腈和水作为亲核试剂）证实了这一点。这些结果支持了碳正离子中间体可能参与反应的观点。循环伏安法研究以及对照实验表明，3a首先氧化生成硫自由基，随后1a在稍高电势下被氧化。此外，作者还进行了动力学研究以了解反应进程。观察发现，苯硫酚在前十五分钟内完全转化为其二聚体（3i），随后随着产物的生成，3i逐渐消耗。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于这上述实验结果，作者提出了一种合理的反应路径（Scheme 6）。3a经过单电子氧化及随后的去质子化反应生成硫自由基，该自由基二聚形成int 2（3i）。int 2的均裂再次产生苯硫自由基物种，作为关键中间体，它进攻烯烃1生成另一种自由基中间体。随着自由基自偶联产物（72）的获得，int 3的存在已经得到了证实。随后，int 3的阳极氧化导致其转化为极性碳正离子中间体，该中间体负责捕获氮亲核试剂，从而确保产物的生成。该策略通过烯烃的双官能团化反应，实现了C−S键和C−N键的同时构建。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

德国哥廷根大学LutzAckermann课题组与印度理工学院鲁尔基分校DebasisBanerjee课题组联合报道了一种高效且简洁的无金属电化学方法，通过一锅串联策略实现了的杂双官能团化，从而直接合成带有邻位全碳季碳中心的一级胺和二级胺。利用苯硫酚以及包括碳酸铵、氨基酸、脂肪胺和杂芳烃在内的多种氮源，该策略已成功应用于α-叔一级胺和α-叔二级胺的合成。此外，对多种具有合成价值的胺进行的后期官能团化反应，以及反应规模可放大至10.0 mmol（1.10 g），均证明了该方法的卓越潜力。详细的机理研究揭示了该反应在苯硫酚存在下所遵循的自由基-极性转化机理，从而实现了α-叔位一级胺及α-叔位二级胺的便捷合成。

论文信息

Modular Access to α-Tertiary Amines: Electrochemical Tandem Di-Functionalization of Olefins With Ammonia Surrogates and Amino Acids

Adrija Ghosh, Tarun, Sven Erik Peters, Lutz Ackermann*, Debasis Banerjee*

Angew. Chem. Int. Ed.2026, https://doi.org/10.1002/anie.9487272.

点击即可阅读合集

免费试用快速液相制备色谱