Sci Transl Med丨卢敏团队报道p53恢复剂ATO的初步临床疗效

小部分癌症驱动突变发生于促癌蛋白，临床上已经获批约 9 8 个促癌蛋白功能抑制剂 ；大部分癌症驱动突变发生于抑癌蛋白，但迄今 没有 抑癌蛋白功能恢复剂 。

抑癌蛋白 p 53 是癌症中突变频率最高的蛋白，全球至少有 7 1 个团队报道获得 p 53 恢复剂。卢敏 团队长期寻找 p 53 恢复剂： 首先 获得 p53 突变体恢复剂三氧化二砷 ATO （ Cancer Cell 2021 ， ）【1】， 然后 发现 ATO 是唯一有效的 p 53 恢复剂 （ Cancer Cell 2024 ， ）【2】， 之后 首次在人体内 First-in-human 实现 p53 突变体功能恢复（ Sci Transl Med 2023 ， ）【3】， 最后 提出 p53 恢复剂的 科学逻辑 （ Cancer Discov 2024 ， ）【4】和 临床规范（ Nat Rev Cancer 2025 ）【5】。

2021 年报道的 ATO 是 第一个 被同行独立 复现 的 p 53 恢复剂【 6,7】 ； 随后， 2 025 年领域内报道了 第二个 被同行独立 复现 的 p 53 恢复剂 Rezatapopt【8】。 Rezatapopt 采用和 ATO 一样的分子机制复活 p53 ： 两者都 结合 p 53 内部的 一个 口袋，提供“氨基酸胶水”，进而促进 p 53 结构位点突变体重新折叠并恢复功能 （注： “ 氨基酸胶水 ” 指胶连蛋白内部氨基酸的作用力， 包括疏水作用力、氢键、盐桥、二硫键等 ， 是 驱动蛋白折叠的 本质 原因） 。

关于以下问题的 答案 ，请参考 本文末尾图 1 所呈现的 科学逻辑和科普解释 ： ATO 为什么能恢复 p 53 突变体 功能？ ATO 为什么能恢复 3 90 种 不同 p 53 突变体的功能？ ATO 为什么能恢复突变位点远离其结合口袋的 p 53 突变体的功能？ ATO 为什么 不 能恢复 410 种 p 53 突变体的功能？ Rezatapopt 如何模拟 ATO 恢复 p 53 功能？ Rezatapopt 为什么只能恢复 3 种 p 53 突变体功能？ APR 246 等各种“ p 53 恢复剂”为什么 不可能恢复 p 53 突变体 的 功能？

基于上述现状，亟待回答 ATO 复活 p 53 后 能否产生 临床疗效？ 2026 年 8 月 12 日，上海交通大学医学院附属瑞金医院 卢敏 等 为通讯作者， 宋花歆、陈欣洁、肖淑君 、吴嘉祺、代 雨 婷 等 为共同第一作者 在 Science Translational Medicine 上发表 研究 论文 Mutant p53 reactivation and DNA demethylation in the treatment of AML/MDS ， 发现 ： ATO 可协同 AML /MDS 治疗 药物地 西他滨 ， 高效抑制 p 53 突变 AML 细胞及 小鼠移植肿瘤 ；在 首个 分类 p 53 突变 体的 临床试验 （ PANDA - T 0 ） 中 ， 联 用方案 在 5 例接受治疗 的 患者中实现 4 例 （骨髓） 完全缓解 。

首先 ， 研究发现 ， ATO 恢复功能后的 p53 突变体 可通过直接转录激活 干扰素通路核心基因 IRF7 ， 从而 增强 地西他滨诱导的 干扰素 免疫 反应 。 接着发现 ， 地西他滨诱导的 DNA 损伤 效应 可 促进恢复后的 p53 突变体 Ser20 位点磷酸化 ， 而不影响 Ser37 和 Ser392 位点 ； 由于 Ser20 是 p53 负调控蛋白 MDM2 的 主要 结合位点，该磷酸化修饰可阻断 MDM2 介导的 p53 抑制， 进一步 增强恢复后 p53 突变体 的转录活性。 最后， ATO 与地西他滨联用在 p53 突变型 AML 细胞及异种移植小鼠模型中均表现出显著的协同抗肿瘤作用。

ATO 通过与靶向 p 53 一样 的机制 直接结合 PML - RARa （结合携带三个半胱氨酸的口袋），被用于治疗 M 3 型 AML 患者 ； 地西他滨 则 被 广泛用于非 M3 型 AML / MDS 患者。 在 本项目前， 全球开展 的所有十余项 p 53 恢复剂临床实验 ，都入组 携带任意 p 53 突变 的癌症患者 进行治疗 。 本研究 开展了 首个分类 p53 突变 的临床试验 ：将 ATO 的应用范围拓展至非 M3 型 AML/MDS ，同时将 地西他滨 联合 ATO 治疗限定于携带可恢复性结构型 p53 突变的患者。在探索该联合治疗方案的 PANDA-T0 先导性临床试验中， 5 例 p53 突变型高危 AML/MDS 患者 接受治疗 ， 4 例达到完全缓解或骨髓完全缓解。

最后， 本研究回顾了 2016–2020 年间就诊于瑞金医院的 AML/MDS 患者的 测序信息 ， 发现 103 例患者携带 p53 突变，其中 包括 48 种错义突变。 本项目 进一步克隆并系统评估了这 48 种 p53 错义突变体的功能恢复潜力， 找到了 21 种可以被 ATO 恢复功能进而适用该联用方案的 p53 突变，为将来该方案更大规模临床试验提供了患者选择的依据。

作为一项探索性临床试验， PANDA-T0 存在一定局限，包括入组患者数量较少（仅 5 例 ；主要原因在于 尽管 p53 突变与 AML/MDS 不良预后密切相关，但其总体突变率较低， 且本研究 只入组 可以被恢复功能的 结构型 p 53 突变 患者 ）、缺少 地西他滨 单药对照组。未来需要开展更大规模的临床试验，以进一步评估 ATO 在 携带 p 53 结构型突变 AML/MDS 患者 中的疗效。

本研究 强调 ：任何单个小分子都不可能恢复所有类型p53突变体的功能，因此首次提出并建立了基于p53突变类型精准入组患者的治疗模式。 这一策略与 本项目之前的 p53 恢复剂临床试验存在本质区别：后者不区分 p53 突变类型，纳入携带任意 p53 突变的患者。 此外 ， 本研究 为将来该方案更大规模临床试验提供了详细的 患者选择标准。有望催生首个临床获批的 p53 恢复剂，（相比于现行的“蛋白功能抑制”靶向抗癌疗法）有望开创“蛋白功能恢复疗法”，有望使被广泛认为不可成药的抑癌蛋白成药。

图 1 ：（上） 分子警察 p53 失能的原因 ；（下） 分子警察 p53 的复活药物。

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ads9325

制版人： 十一

参考文献

1. Chen S, Wu JL, Liang Y, et al. (2021) Arsenic Trioxide Rescues Structural p53 Mutations through a Cryptic Allosteric Site.Cancer Cell39: 225-239 e8.

2. Xiao S, Shi F, Song H, et al. (2024) Characterization of the generic mutant p53-rescue compounds in a broad range of assays.Cancer Cell42: 325–327.

3. Song H, Wu J, Tang Y, et al. (2023) Diverse rescue potencies of p53 mutations to ATO are predetermined by intrinsic mutational properties.Sci Transl Med15: eabn9155.

4. Song H, Xiao S, Wu J, et al. (2024) Drugging p53: Barriers, Criteria, and Prospects.CancerDiscovery14: 2055–2060.

5. Wu J, Song H, Xiao S, et al. (2025) Heterogeneity of TP53 mutations necessitates differentiation with p53-rescue therapies.Nat Rev Cancer.

6. Balourdas D-I, Markl AM, Krämer A, et al. (2024) Structural basis of p53 inactivation by cavity-creating cancer mutations and its implications for the development of mutant p53 reactivators.Cell Death Dis15: 408.

7. Lu J, Chen L, Fatima Z, et al. (2024) Synergistic rescue of temperature‐sensitive p53 mutants by hypothermia and arsenic trioxide.Molecular Carcinogenesis63: 2205–2217.

8. Mavridi D, Funk JS, Balourdas D-I, et al. (2026) Targeting the p53 cancer mutants Y220C, Y220N, and Y220S with the small-molecule stabilizer rezatapopt.Cell Death Dis17: 268.

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