《Nature》系列综述水凝胶抗纤维化！

纤维化仍是再生医学领域最棘手的未满足需求之一。在纤维化过程中，过量的细胞外基质（ECM）沉积会逐步取代功能性组织并损害器官功能。纤维化几乎可累及所有组织，包括皮肤、肺、肝、心脏、肌腱和肾脏，据估计，纤维化疾病在工业化国家的死亡案例中占比显著。然而，尽管纤维化生物学取得了重大进展，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的抗纤维化疗法寥寥无几。

大多数临床批准的抗纤维化疗法都集中在广泛保守的途径上，如转化生长因子β（TGFβ）信号传导、WNT信号传导和其他涉及基质金属蛋白酶及其组织抑制剂的ECM重塑过程2。尽管在生物学上是合理的，但系统靶向这些途径的临床益处有限。例如，吡非尼酮和尼达尼布等抗纤维化药物主要减缓疾病进展，而不是逆转纤维化，它们在现实世界中的使用往往受到不良反应和耐受性差的限制。这种翻译障碍的一个核心原因是，纤维化通常被视为一个单一的生物过程，尽管它基本上是组织特异性的。例如，肝纤维化通常是通过反复的代谢或炎症损伤逐渐发展的，这些损伤是由病毒感染、脂质积聚或酒精引起的，最终会压倒内源性再生能力，突显出损伤机制是一种组织特异性特征。皮肤纤维化受到伤口类型（如热损伤、手术或痤疮）、大小、深度、解剖位置、机械张力和微生物暴露的强烈影响，这表明局部环境线索如何作为纤维化结果的组织特异性驱动因素。此外，肌腱在机械活跃和血管化不良的环境中愈合，这极有利于瘢痕形成，说明了组织结构和力学如何影响对纤维化的内在易感性。修复环境在细胞组成、力学、血管和免疫活性方面存在很大差异。因此，一种通用的抗纤维化策略不太可能在组织或患者群体中同样有效。

重要的是，纤维化的动物模型可能无法再现人类纤维化的慢性性和异质性，特别是在衰老、糖尿病和炎症性疾病中。临床前研究通常在年轻和健康的动物身上进行，这些动物的损伤得到控制，对复杂的人类伤口微环境捕捉不佳。因此，临床前看起来有效的疗法在临床研究中经常失败。为了弥补这一差距，生物材料因其可调特性，已被探索在分子、细胞和组织尺度上重建组织特异性的机械和生化修复环境。

当前临床护理标准的局限性在各个器官系统中都很明显。例如，皮肤纤维化的治疗依赖于手术切除、重建手术和非手术方法，如激光治疗（例如二氧化碳分段消融激光）、敷料和负压伤口治疗。尽管真皮模板和含生长因子的基质可能会加速闭合，但它们很少能再生功能齐全的组织。因此，瘢痕形成和力学受损仍然是常见的结果。同样，肝和肺纤维化的治疗通常不能恢复健康的组织结构和功能。相反，它们的主要目的是减缓疾病进展，特别是在根本原因无法轻易消除的情况下。另一个主要挑战是无法及早发现和监测纤维化，以便进行有效干预。通常只有在纤维化具有临床相关性、结构已确立且难以逆转后才开始治疗，这可能导致治疗效果有限。尽管器官活检具有侵入性和取样限制，但它仍然是几种纤维化疾病的诊断金标准。尽管成像方式和循环生物标志物的识别有所改善，但它们在早期疾病中往往缺乏敏感性。因此，早期检测和纵向监测仍然是未满足的主要临床需求。与其抑制纤维化，不如在永久性瘢痕结构建立之前积极促进功能性愈合。因此，在稳定纤维化发展之前的修复早期阶段，需要工具来重塑伤口微环境。特别是，生物材料可以通过改善药物递送动力学和药效学，以及作为促进再生的机械和生物支架，为靶向纤维化提供多维方法。

纤维化依赖于局部生化和机械信号。成纤维细胞活化、免疫信号、ECM组织和组织硬度会影响愈合过程是朝向再生还是瘢痕形成。生物材料可以设计为同时以空间和时间精度调节这些局部因素，从而解决系统性抗纤维化疗法的一些核心局限性。

局部生物材料递送系统可以将治疗药物直接集中在促纤维化微环境中，同时最大限度地减少全身暴露。水凝胶形成微针、响应性递送系统和粘性生物材料在心脏、肺和肝纤维化模型中显示出令人鼓舞的临床前结果。例如，装载吡非尼酮的可生物降解微针贴片可以提高局部疗效，同时最大限度地减少小鼠肝纤维化模型的毒性。

基于水凝胶的方法特别通用，因为它们可以微调以匹配组织特异性修复环境。重要的是，水凝胶硬度、粘弹性、降解率和表面化学会影响成纤维细胞的行为和肌成纤维细胞活化。例如，抗纤维化组织粘附水凝胶可以抑制小动物模型中纤维化包膜的形成。此外，清除活性氧（ROS）的水凝胶可以减少糖尿病伤口模型中的炎症信号和瘢痕形成。因此，可以设计材料来影响纤维化进展。

生物材料还可以改善再生疗法和天然组织结构的整合，因为纤维化不仅是一种分子疾病，也是一种结构和机械疾病。静电纺支架、ECM启发材料和生物打印结构可以重建组织组织，而不仅仅是填充缺陷。例如，电纺纳米纤维敷料已在烧伤护理中进行了临床探索，提高了伤口覆盖率，减少了重复更换敷料所需的时间。ECM衍生的水凝胶可以恢复天然组织力学和生化信号的某些方面，这些方面很难人工复制。此外，3D生物打印水凝胶已被研究用于纤维化治疗和伤口愈合。然而，将复杂的生物材料系统转化为临床实用的疗法仍然具有挑战性。生物材料通常难以重复制造、消毒、经济规模化并纳入临床工作流程。此外，涉及生物制剂、药物和工程支架的组合产品面临着复杂的调控途径。临床上成功的系统可能需要平衡可制造性、可扩展性、成本和易用性。重要的是，临床医生和生物工程师之间的合作对于抗纤维化生物材料的临床翻译至关重要。生物材料通常围绕广义的再生概念开发，而没有充分考虑组织特异性病理、手术工作流程和患者异质性的现实。临床相关的设计标准不仅应包括生物疗效，还应包括机械耐久性、输送可行性、感染风险、与标准护理程序的整合以及长期重塑行为。最后，除了技术考虑外，基于生物材料的抗纤维化疗法必须制定商业化战略，在开发成本与监管批准途径和报销策略之间取得平衡，以提供负担得起和可获得的医疗器械。

抗纤维化疗法的有限翻译反映了纤维化疾病的复杂性与许多当前治疗策略的简单性之间的不匹配。纤维化是由组织力学、免疫活性、血管和结构形成的，在不同器官之间存在很大差异。生物材料提供了一个机会，可以超越广义的途径抑制，转向伤口微环境的局部、组织特异性调节。未满足需求仍然是开发能够防止组织进入稳定纤维化状态的疗法。积极引导修复而非瘢痕形成的生物材料可能是实现这一目标的最有前景的策略之一。

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