基于PI3K/AKT/PTEN通路改变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的临床基因组学分析

引言

乳腺癌是全球女性中常见的恶性肿瘤，其中激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2−）约占所有乳腺癌的70%。尽管CDK4/6抑制剂的问世显著改善了此类患者的治疗结局，但耐药与疾病进展仍是临床上面临的主要挑战。近年来，随着精准医疗的发展，针对PI3K/AKT/PTEN通路的靶向治疗取得了重要突破，为克服内分泌耐药提供了新的策略。在此背景下，了解PIK3CA、AKT1和PTEN基因改变在中国及亚太地区晚期乳腺癌患者中的发生率及其临床病理特征，对于筛选适合PI3K/AKT/PTEN通路靶向治疗的患者、优化治疗策略具有重要意义。近期，发表于Breast Cancer期刊上的一项真实世界研究，对HR+/HER2-晚期乳腺癌中PI3K/AKT/PTEN通路改变的发生率及临床病理特征进行了系统分析，为亚太地区人群的相关数据提供了重要参考。本文特将其中的精华内容进行了汇总整理，以飨读者。

研究背景

PI3K/AKT/PTEN通路是HR+/HER2−乳腺癌中最常发生异常改变的通路之一。该通路的激活始于配体与相应受体酪氨酸激酶的结合，进而激活PI3K，产生脂质第二信使PIP3，并激活AKT和mTOR等下游效应分子；PTEN作为该通路主要的负向调控因子，通过对PIP3进行去磷酸化修饰来拮抗PI3K的功能，以此约束通路激活强度、维持细胞信号的动态平衡。研究显示，约半数的HR+/HER2-乳腺癌中存在该通路的过度激活，且与内分泌治疗耐药密切相关，因此针对这一通路的靶向治疗一直是临床研究的热点。

近年来，关于该通路抑制剂的开发取得了重要进展。其中，AKT抑制剂卡匹色替联合氟维司群在CAPItello-291试验中显示出显著疗效：在既往芳香化酶抑制剂（AI）治疗期间或治疗后进展的HR+晚期乳腺癌患者中，PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变人群的中位无进展生存期（PFS）为7.3个月，而安慰剂联合氟维司群组为3.1个月（HR 0.50，95%CI 0.38–0.65，P<0.001）。基于这些结果，卡匹色替已在全球多个国家和地区获批，用于存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的HR+/HER2−晚期乳腺癌的治疗。

在以卡匹色替为代表的靶向药物逐步进入临床实践的背景下，了解真实世界中PI3K/AKT/PTEN通路基因改变的发生率及其临床病理特征，对于精准筛选获益人群具有重要价值。然而，目前针对亚太地区晚期乳腺癌人群的相关数据仍较为有限。基于此，研究者利用日本国家癌症基因组信息中心（C-CAT）数据库进行了相关分析，以求为临床实践提供参考。

研究目的与方法

• 研究目的：本研究是一项观察性研究，旨在评估日本Luminal型转移性乳腺癌患者中PIK3CA、AKT1和PTEN基因改变的发生率，并分析其与临床病理特征及基因组特征的关联。

• 数据来源：本研究中的数据均来源于C-CAT数据库，该数据库收集了几乎所有接受全景变异（CGP）检测患者的CGP结果和临床数据。研究纳入了2019年6月至2024年2月期间C-CAT数据库中4084例转移性乳腺癌病例，其中1967例被归类为Luminal型乳腺癌，其特征为雌激素受体（ER）阳性和/或孕激素受体（PgR）阳性且HER2阴性。

• 数据收集

• 基本信息：采集的临床数据包括患者年龄、性别、组织学亚型、CGP检测类型、CGP后治疗、诊断和最后观察日期以及末次观察时的生存状态。基因变异数据通过C-CAT提供的OncoKB、ClinVar和Cancer Knowledge数据库收集，并提取了致病性或可能致病性的PI3K/AKT/PTEN通路相关基因（PIK3CA、AKT1或PTEN）改变情况进行分析。

• 卡匹色替伴随诊断（CAPI CDx）基因：基于CAPItello-291研究确定，包含AKT1 E17K、PIK3CA的19种短变异、PTEN的13种短变异、以及任何无义突变、移码突变或剪接位点改变。

• 高肿瘤突变负荷（TMB）：组织样本中每兆碱基（Mb）至少有10个突变，液体样本中至少有14个突变。

• 此外，上述病例中还包含既往接受过胚系BRCA1/2基因检测且结果呈阴性的个体，但联合检测显示其存在体细胞BRCA1/2基因突变。

研究结果

• PI3K/AKT/PTEN通路基因改变发生率：在1967名患者中，共有1038名（52.8%）患者存在PI3K/AKT/PTEN通路改变。其中，955例（48.6%）患者携带CAPI CDx基因，83例（4.2%）患者携带非CAPI CDx基因，929例（47.2%）患者无突变。

• 临床病理特征

• 年龄分布：PI3K/AKT/PTEN通路改变组患者的年龄更大（P=0.002），平均年龄为56.96岁（范围10-85岁），而未改变组为55.44岁（范围10-93岁）。

• 组织学类型：PI3K/AKT/PTEN通路改变组中浸润性小叶癌（ILC）的比例更高（8.8% vs 5.1%，P=0.001）。

• 免疫组织化学检测：PI3K/AKT/PTEN通路改变组中PgR阳性比例更高（P=0.006）。

• 转移部位：PI3K/AKT/PTEN通路改变组的骨转移比例显著更高（P=0.007），而脑、肺、淋巴结或肝转移的发生率无显著差异，单纯骨转移的比例在两组间无显著差异（P=0.338）。

• 基因组特征：在肿瘤基因组检测类型方面，本研究中组织样本检测的比例显著高于液体样本检测（P=0.011）。在基因组特征方面，PI3K/AKT/PTEN通路改变组表现出以下特点：

• 常见突变及分布：

◆PIK3CA改变最为常见（74%），其次是PTEN（22%）和AKT1（18%）（图1）。

◆在CAPI CDx组中，PIK3CA突变占30.7%，AKT1突变占6.7%，PTEN突变占5.3%（图2）。≥1个基因发生突变的患者占5.9%，以PIK3CA和PTEN共突变最为常见（62例，3.2%）（图2）。

◆除了这3种突变外，PI3K/AKT/PTEN通路改变组中最常见的共突变为TP53（47%），而未改变组中TP53突变的发生率为34%（图1）。

图1 日本人群中，HR+/HER2-转移性乳腺癌中的基因突变情况（A）PI3K/AKT/PTEN通路改变组；（B）PI3K/AKT/PTEN通路未改变组

图2 PI3K/AKT/PTEN通路改变的分布情况

• BRCA1/2突变比例：综合CGP结果分析，PI3K/AKT/PTEN通路改变组中肿瘤BRCA1/2突变的比例显著更低（8.0% vs 16.2%，P＜0.001）。具体而言，体细胞BRCA1/2突变（仅在体细胞中检测到，胚系BRCA1/2检测为阴性）的比例在PI3K/AKT/PTEN通路改变组中显著更低（4.7% vs 6.6%，P=0.009）。

• TMB检出比例：在PI3K/AKT/PTEN通路改变组中，TMB检出比例显著更高（15.7% vs 7.3%，P＜0.001）。具体而言，肿瘤TMB（tTMB）和血液TMB（bTMB）在PI3K/AKT/PTEN通路改变组中均显著更高（tTMB：15.7% vs 8.3%，P＜0.001；bTMB：15.7% vs 4.3%，P＜0.001），但两组间的微卫星不稳定性（MSI）状态无显著差异（0.3% vs 0.3%，P=1.000）。

讨论与结论

本研究在日本HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中首次识别了PI3K/AKT/PTEN通路改变的各种临床病理因素和差异表达基因，这些发现强调了依据不同临床特征制定新型治疗策略的重要性。从突变发生频率来看，研究结果显示，在日本患者中，HR+/HER2-转移性乳腺癌的PI3K/AKT/PTEN通路改变频率为52.8%，携带CAPI CDx基因的患者比例为48.6%，高于CAPItello-291研究中报告的40.8%。针对人群间的频率差异，研究推测可能与入组人群的疾病分期不同有关：本研究纳入的是已完成或预计完成标准治疗的晚期患者，而CAPItello-291试验纳入的是早期患者，而肿瘤在进展过程中会不断累积突变，最终造成了两项研究的频率差异。

在明确整体发生率的基础上，研究进一步分析了通路改变与临床病理特征的关联。结果显示，携带PI3K/AKT/PTEN通路突变患者年龄更大（P=0.002），ILC（P=0.001）、PgR阳性（P=0.006）和骨转移比例更高（P=0.007），而胚系BRCA2比例更低（P<0.001）。既往已有研究表明，PIK3CA与绝经后状态和PgR阳性相关，本研究结果与既往结论基本一致，且首次报告了ILC、BRCA2和骨转移与HR+/HER2-转移性乳腺癌中与PI3K/AKT/PTEN通路改变的关联。

与此同时，基因图谱分析进一步揭示了通路改变的分子层面特征。研究发现，PI3K/AKT/PTEN通路改变组中TP53共表达比例更高（47%），且首次指出HR+/HER2-转移性乳腺癌中PI3K/AKT/PTEN通路改变与更高的TMB相关。对于这一现象的可能解释是，PI3K/AKT/PTEN通路改变会促进细胞增殖和存活，使得突变在这种选择压力下更容易积累，从而可能导致肿瘤突变负荷保持较高水平。

此外，本研究结果表明，无论是胚系BRCA1/2突变还是体细胞BRCA1/2突变，均与PI3K/AKT/PTEN通路改变呈负相关。这些结果提示，符合AKT抑制剂（如卡匹色替）治疗条件的患者，大概率不符合PARP抑制剂治疗条件。然而，在临床实践中，仍应基于患者个体差异评估其最佳治疗顺序，未来的研究应在此方面进行更多的数据积累以确定最佳的治疗方案排布。

需要明确的是，本研究尚存在一定的局限性：一方面，本研究结果是组织和液体样本检测的综合分析，不同检测方法和基因数量可能引入偏差；另一方面，C-CAT数据库中缺乏足够的预后数据，因此本次分析中未纳入相关维度，未来需要开展更严谨的真实世界预后研究，并建立乳腺癌特异性疾病登记库，以进一步完善相关数据。

综上，本研究证实，在HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中，PI3K/AKT/PTEN通路改变的发生率为52.8%，而在CAPI CDx基因中为48.6%，且这些改变在临床病理因素和CGP检测结果上也存在一定差异。未来的研究探索中，应基于上述多种因素评估对卡匹色替治疗效果的具体影响情况，为精准治疗提供更加充分的依据。

参考文献：

[1]Tada H, et al. Clinicopathogenomic analysis of PI3K/AKT/PTEN-altered luminal metastatic breast cancer in Japan. Breast Cancer. 2025 Jan;32(1):208-216.

审批编号：CN-191352

有效期至：2027-08-11

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撰写：Penny

审校：Ninian

排版：Atai

执行：Atai

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