Nature (IF=56.1)｜把GLP-1“装进”智能益生菌：GIFT感知高血糖后按需分泌，在糖尿病小鼠和猴中实现“感知-响应”血糖调控！(叶海峰团队)

2026年8月12日，华东师范大学叶海峰团队在Nature（中科院1区，IF=56.1）发表题为“Glucose-responsive probiotics for glycaemic modulation in mice and monkeys”的研究论文。管宁子、孔德强和高纤云为共同第一作者，叶海峰为通讯作者。研究团队联合上海市奉贤区中心医院、上海SynBioEra Biotechnology以及美国得州大学圣安东尼奥健康科学中心等单位开展该项研究。论文于2023年10月16日投稿，2026年7月14日接收。

该研究面向糖尿病治疗中一个关键问题：如何让降糖药物根据实时血糖水平“按需释放”，既在高血糖时启动治疗，又在血糖恢复正常后自动关闭。研究团队以益生菌大肠杆菌Nissle 1917（Escherichia coli Nissle 1917，EcN）为底盘，利用葡萄糖响应型转录调控因子HexR构建了一套合成基因线路，开发出可口服的葡萄糖感知与功能响应型益生菌活体药物GIFT（glucose-sensing and functional response probiotic living drug）。

GIFT能够暂时驻留于肠道：当葡萄糖水平升高并超过设定阈值时，工程菌启动治疗性转基因表达；当葡萄糖恢复正常后，表达随之关闭。进一步将胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）作为治疗输出后，构建得到GIFTGLP-1。研究在多种糖尿病和肥胖小鼠模型以及自发性2型糖尿病食蟹猴中验证了这一“感知—响应”体系，不仅观察到血糖稳态、葡萄糖耐量和胰岛素抵抗改善，还发现长期给药能够调节脂质代谢，并减轻部分糖尿病相关肝脏、肾脏和肠道损伤。

尤其值得关注的是，与持续性表达GLP-1不同，GIFTGLP-1根据葡萄糖水平动态调节GLP-1输出，从而形成类似“闭环”的治疗逻辑。在自发性2型糖尿病食蟹猴中，单次口服GIFTGLP-1即可升高GLP-1和胰岛素水平，并伴随持续最长3天的血糖下降；连续5周、每3天给药一次后，猴的血糖稳态、口服葡萄糖耐量和胰岛素抵抗均得到改善。

因此，这项研究不仅提供了一种新的工程益生菌降糖策略，更重要的是建立了一种“生理信号感知—治疗分子按需生成—信号恢复后自动关闭”的可编程活体药物平台。作者进一步提出，该模块原则上并不限于GLP-1，未来还可以将葡萄糖感知模块与其他降糖治疗分子连接，为代谢疾病的动态、精准干预提供新的合成生物学思路。

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【摘 要】

利用工程化定制细胞持续、可控地递送降糖药物，被认为是糖尿病治疗的一种有效策略。然而，现有技术往往依赖外部信号调控，或需要将合成基因网络编程至哺乳动物细胞后进行细胞移植，因此可能面临与移植相关的安全性问题。

本研究开发了一种可口服递送、能够感知葡萄糖并产生功能性响应的工程益生菌活体药物，通过“感知—响应”机制调控糖尿病血糖。研究者构建了一套合成基因线路，其中包含葡萄糖响应型转录调控因子HexR及其对应的合成启动子，以此建立葡萄糖传感器。

口服携带该传感器的工程益生菌后，这些细菌可暂时驻留于肠道，并在葡萄糖水平超过正常阈值时启动治疗性转基因表达。

研究结果显示，这种工程益生菌在多种糖尿病小鼠模型以及非人灵长类动物模型中均表现出调控血糖的作用。长期口服还能够明显改善脂质代谢谱，并减轻多种糖尿病相关并发症。

这种基于益生菌的活体药物可以依据实时血糖水平动态调节治疗剂量，从而建立一种无需细胞移植、可编程、可口服递送的“感知—响应”型代谢疾病治疗平台。

01

研究背景及科学问题

糖尿病是一种慢性进行性疾病，其主要特征是由于胰岛素缺乏或胰岛素抵抗导致血糖长期升高。持续且未得到有效控制的高血糖可引发一系列病理改变，并进一步促进代谢综合征、肾脏疾病及内分泌功能异常等并发症发生。

除运动、饮食调整等生活方式干预外，目前2型糖尿病已有多种药物治疗手段。其中，肠促胰素类激素特别是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）能够通过促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素产生而改善血糖调节。

目前，艾塞那肽、司美格鲁肽和利拉鲁肽等多种GLP-1类似物已获批用于2型糖尿病治疗，并表现出降低空腹血糖和减轻体重等作用。然而，长期、高剂量使用GLP-1及其类似物可能伴随不同类型的不良反应。因此，如果能够根据机体实际需求精准、按需地释放这类肽类药物，理论上有望减少持续高水平药物暴露带来的潜在副作用。

包括分化β细胞和能够产生降糖药物的工程定制细胞在内的细胞治疗，为糖尿病干预提供了新的可能性，但仍面临灵敏度、信号干扰以及细胞移植相关安全性等问题。

相比之下，将工程微生物作为“活体药物”，用于疾病检测以及在体内原位产生治疗性分子，近年来受到广泛关注。工程微生物既可以感知疾病相关生物标志物，也可以通过消耗有害代谢物或产生治疗性分子参与代谢调控。与合成哺乳动物细胞相比，口服工程益生菌具有给药便利、无需细胞移植以及可能调节肠道微生态等特点。

基于此，研究者以益生菌大肠杆菌Nissle 1917（EcN）为底盘，利用来源于恶臭假单胞菌（Pseudomonas putida）的葡萄糖响应型转录调控因子HexR，构建了一种具有治疗活性的葡萄糖感知与功能响应型益生菌活体药物GIFT。

口服后，GIFT可在肠道中感知葡萄糖升高，并响应性表达GLP-1；当血糖恢复正常后，GLP-1表达随之终止，从而在糖尿病小鼠和猴中实现“感知—响应”式血糖调控。研究进一步评估了GIFT对脂质代谢和糖尿病相关并发症的影响，并探索了这种可编程工程益生菌作为代谢疾病活体药物平台的应用潜力。

02

重要发现及亮点

构建能够感知葡萄糖并可逆响应的GIFT智能益生菌

恶臭假单胞菌葡萄糖代谢途径相关基因的表达可通过HexR操纵子感知葡萄糖水平。基于这一机制，研究者在益生菌EcN中构建葡萄糖激活型转录系统。

具体而言，研究将gap-1启动子中的回文型HexR结合序列HexO整合至组成型启动子Ptac下游，形成合成启动子PHexR。在没有葡萄糖的情况下，持续表达的HexR与PHexR结合，抑制下游基因转录；葡萄糖进入细胞后，经Entner-Doudoroff（ED）途径转化形成2-酮-3-脱氧-6-磷酸葡萄糖酸（KDPG）。KDPG与HexR结合后促使HexR从PHexR解离，进而启动下游基因表达。

为了获得低基础表达和高诱导效率，研究者以超折叠绿色荧光蛋白（sfGFP）作为报告蛋白，对3种HexR启动子、5种具有不同HexO重复数量的PHexR合成启动子和4种具有不同翻译效率的核糖体结合位点（RBS）进行了组合优化。

最终，Ptac、RBS4与PHexR4（4×HexO）的组合表现最佳，在20 mM葡萄糖条件下可使sfGFP表达提高48.8倍，该系统被命名为GIFT。

转录组分析显示，20 mM葡萄糖显著上调ED途径中的zwf、pgI、edd、eda、gcd和gntK，同时下调Embden-Meyerhof-Parnas途径中的pfkA、pfkB、fbaA、fbaB、gapA和gpmA，从而促进KDPG积累。

在表达sfGFP的GIFTGFP中，系统表现出明显的葡萄糖浓度和诱导时间依赖性：低于5 mM时激活程度较低，当葡萄糖超过10 mM时表达迅速增强。与此同时，在0和20 mM葡萄糖之间交替切换时，GIFT在12 h内表现出完全可逆的转录激活特征。

与葡萄糖相比，人体肠道或血液生理浓度下的其他碳源对GIFT的激活明显较弱。该系统还能够驱动红色荧光蛋白（RFP）、荧光素酶和β-半乳糖苷酶（LacZ）等多种报告蛋白表达。在模拟肠液以及微需氧环境中，GIFT仍可保持葡萄糖响应能力。

GIFT可暂时驻留于肠道并表现出良好的小鼠耐受性

研究者随后评估了GIFT在C57BL/6J小鼠体内的分布和持续时间。小鼠每天口服1×10^9 CFU GIFTGFP，分别持续1、3、7和15天。

末次给药24 h后，GIFT主要暂时存在于盲肠和结肠，在胃肠道以外组织中未检测到细菌，提示未观察到可检测的细菌移位。停止灌胃后5天，各组粪便中的GIFT数量均下降至定量检测下限以下，即低于100 CFU/g粪便，说明其不会形成长期定植。

为延长胃肠道驻留时间，研究进一步采用单宁酸和泊洛沙姆188（F68）包裹GIFT。该包裹过程并未明显影响细菌生长、代谢、传感器动力学以及治疗蛋白分泌，但可将GIFT的肠道驻留时间由约8 h延长至36 h。

安全性评价显示，在不同给药周期内，小鼠体重均未出现异常变化；细胞因子、全血细胞计数和血清生化指标也未提示明显炎症反应、肾功能或肝功能异常。

GIFT能够在糖尿病小鼠肠道中感知血糖变化并动态开关基因表达

在正常血糖的野生型小鼠中，与持续表达LuxCDABE的EcN-Lux相比，GIFTLux产生的生物发光信号明显较低，说明GIFT在正常血糖环境下基本处于关闭状态。

随后，研究者通过腹腔注射葡萄糖模拟糖尿病状态下的血糖波动。第一次葡萄糖注射升高血糖后，GIFTLux的LuxCDABE表达随之启动；随着血糖下降，表达逐渐降低；第二次葡萄糖注射再次激活表达，呈现明显的“开—关—开”动态。另一组实验同样观察到“关—开—关”的表达动力学。

在瘦素受体缺陷型db/db糖尿病小鼠中，空腹血糖超过16.6 mM，而野生型小鼠低于10 mM。db/db小鼠肠道葡萄糖水平虽然低于血液，但可达到约15 mM，足以激活GIFT。

口服GIFTLux后，db/db小鼠出现明显LuxCDABE表达，而野生型小鼠基本没有表达。信号在给药后逐渐增强，约3 h达到峰值，并在12 h后基本消失。这表明GIFT能够利用糖尿病小鼠肠道内升高的葡萄糖，动态启动治疗基因表达。

图1：葡萄糖感知型益生菌的设计与表征。（a）基于葡萄糖感知型益生菌GIFT进行血糖调控的概念图。GIFT细胞经口给予糖尿病小鼠和猴，在肠道中短暂驻留，并在高葡萄糖水平下分泌GLP-1，从而抑制持续性高血糖。（b）基于HexR的葡萄糖传感器设计示意图。在没有葡萄糖时，HexR结合PHexR并抑制基因表达；存在葡萄糖时，葡萄糖通过Entner-Doudoroff（ED）途径代谢生成KDPG，使HexR从PHexR解离并激活基因表达。（c）sfGFP表达的葡萄糖剂量依赖性。RLU：相对光单位。（d）葡萄糖传感器sfGFP表达的时间依赖性动力学。（e）GIFT介导sfGFP表达的可逆性；红色箭头表示葡萄糖浓度变化。（f）GIFT细胞中葡萄糖触发LuxCDABE表达的示意图。（g–i）野生型小鼠中组成型表达与GIFT介导基因表达的动力学实验（g）；每30 min检测血糖（h）和生物发光信号（i）。（j–l）野生型小鼠中“开—关—开”基因表达动力学实验（j）；每30 min检测血糖（k）和生物发光信号（l）。IP：腹腔给药。（m–o）野生型小鼠中的“关—开—关”基因表达动力学实验（m）；每30 min检测血糖（n）和生物发光信号（o）。（p–r）GIFT经口递送至野生型（WT）和db/db小鼠后的基因表达。（p）实验示意图；灌胃后3 h获得生物发光图像（q）并进行信号定量（r）。c–e数据以均值±标准差（s.d.）表示，n=3次独立实验；h、i、k、l、n、o数据以均值±标准误（s.e.m.）表示，n=6只小鼠；r数据以均值±s.e.m.表示，n=5只小鼠。P值采用双因素方差分析（ANOVA）并进行Sidak多重比较检验。NS表示差异无统计学意义（P≥0.05）；*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。详细统计结果见原文Supplementary Table 16。

GIFTGLP-1根据高血糖按需产生GLP-1并调控db/db小鼠血糖

在验证葡萄糖传感器之后，研究者进一步构建能够产生截短型人GLP-1的GIFTGLP-1，将葡萄糖感知模块与治疗性输出连接起来。

15 mM葡萄糖刺激后，GIFTGLP-1产生的GLP-1随时间增加。利用表达GLP-1受体（GLP1R）和SEAP报告系统的HEK-293T细胞证实，工程菌分泌的GLP-1具有生物学活性。LamB信号肽能够促进GLP-1分泌，约33.3%的GLP-1可在培养上清中检测到。相比之下，通过细菌裂解释放的GLP-1生物活性较弱，可能与未切除的LamB信号肽遮蔽GLP-1受体激活位点His7、阻碍成熟7–37片段形成有关。

db/db小鼠口服GIFTGLP-1 12 h后，血糖明显下降，而GIFTLux并未产生类似效应。进一步的动态检测发现，GLP-1表达由高血糖触发，给药后2–4 h达到峰值，并随血糖逐渐恢复正常而下降。给药2 h后血浆胰岛素也明显升高。

此外，给药2 h后门静脉血中的GLP-1浓度明显高于外周血，形成明显的门静脉—全身循环梯度，提示GIFT来源的GLP-1除进入全身内分泌循环外，还可能通过局部肠道—门静脉感知及神经途径发挥作用。

由于单次给药的降糖作用具有暂时性，研究进一步让db/db小鼠每日口服1×10^9 CFU GIFTGLP-1，持续30天。长期给药恢复了血糖稳态，并明显改善葡萄糖耐量和胰岛素耐量；相比之下，GIFTLux组仍保持高血糖状态。

GIFTGLP-1还增加肝糖原储存、降低附睾脂肪系数，并使糖化血红蛋白（HbA1c）下降。

图2：GIFT在db/db小鼠中实现“感知—响应”式血糖调控。（a）GIFT在db/db小鼠中介导GLP-1产生的示意图。（b）灌胃12 h后的空腹血糖水平。（c）GIFTGLP-1经口给药调控db/db小鼠血糖的实验时间线。（d、e）口服GIFTGLP-1后db/db小鼠的血糖（d）和血清GLP-1水平（e）。（f）口服GIFTGLP-1 2 h后检测血浆胰岛素水平。（g）口服GIFTGLP-1 2 h后检测门静脉血和外周血中的GLP-1水平。（h–l）GIFT介导的db/db小鼠长期血糖调控。（h）db/db小鼠每天口服PBS、GIFTLux或GIFTGLP-1细胞（1×10^9 CFU/只/天），持续30天。（i）每3天检测一次空腹血糖。分别于第21天和第30天进行腹腔葡萄糖耐量试验（IGTT；j）和胰岛素耐量试验（ITT；l）。（k）血糖曲线下面积（AUC，以小时计）的平均值。（m、n）末次灌胃24 h后检测血浆胰岛素（m）和HbA1c（n）。b、d–g、i–n数据均以均值±s.e.m.表示，n=5只小鼠。b、d–g采用双因素ANOVA结合Sidak多重比较检验；i、j、l采用双因素ANOVA结合Tukey多重比较检验；k、m、n采用单因素ANOVA结合Tukey多重比较检验。详细统计结果见原文Supplementary Table 16。

长期GIFTGLP-1改善脂质代谢与整体能量代谢

30天GIFTGLP-1治疗显著抑制db/db小鼠体重增加并减少脂肪量，同时降低血清甘油三酯和总胆固醇。

间接测热结果显示，GIFTGLP-1降低每日食物摄入量，同时提高整个昼夜循环中的氧耗量和二氧化碳生成量。呼吸交换率（RER）明显下降，提示能量底物利用由相对偏向碳水化合物转向脂肪酸氧化。

此外，全身能量消耗显著增加；但当能量消耗按照瘦体重进行标准化后，GIFTGLP-1组与对照组相近。总体而言，这些数据支持GIFTGLP-1通过减少食物摄入并增强全身脂质氧化改善db/db小鼠脂质代谢。

GIFTGLP-1减轻db/db小鼠肝、肾及结肠相关病理改变

肝脏组织学检查显示，GIFTGLP-1减少db/db小鼠肝脏脂质沉积，并改善肝细胞排列。肝组织甘油三酯和总胆固醇显著下降，同时IL-1β和TNF释放减少。

在氧化应激方面，GIFTGLP-1降低肝脏丙二醛（MDA），同时提高超氧化物歧化酶（SOD）、还原型谷胱甘肽（GSH）以及总抗氧化能力（T-AOC）。

在肾脏中，GIFTGLP-1同样降低IL-1β、TNF和MDA，提高SOD、GSH及T-AOC，并降低血清肌酐、血尿素氮和尿蛋白含量。

组织病理学显示，GIFTGLP-1降低肾重/体重比值，并改善肾小球形态、胶原沉积以及糖原沉积等病理变化。

在结肠中，GIFTGLP-1降低促炎细胞因子水平并改善组织炎症表现。

16S rRNA测序进一步显示，GIFTGLP-1能够改变肠道微生物群组成：有益共生菌Faecalibacterium prausnitzii相对丰度增加，而Enterococcus faecalis和Acetatifactor muris等潜在致病或炎症相关菌群减少。

GIFT感知餐后糖负荷，并按需释放GLP-1缓解餐后高血糖

为了验证GIFT能否直接响应饮食诱导的葡萄糖变化，研究者先给予野生型小鼠1×10^9 CFU GIFTLux，30 min后分别灌胃0、0.1、1或5 g/kg葡萄糖。

血糖和生物发光信号呈明显剂量依赖性变化。在携带GIFTGLP-1的小鼠中，单次葡萄糖灌胃可诱导短暂的血清GLP-1升高，随后迅速恢复至基线；连续两次葡萄糖灌胃则产生更持久的GLP-1升高，再次体现了系统的动态响应和可逆特性。

随后，研究者给予低糖食物或高糖食物。普通饲料和无糖可乐仅引起较弱反应，而普通可乐和巧克力诱发快速血糖升高，并同步增强GIFTLux表达。在高脂饮食诱导肥胖（DIO）小鼠和db/db小鼠中，同样观察到这种对高糖食物的响应。

为提高GLP-1递送效率，研究进一步使GIFTGLP-1表达GLP-1四聚体，各单体之间由肠激酶切割位点连接，可利用小肠上皮来源的肠激酶释放活性GLP-1。

DIO或db/db小鼠口服GIFTLux或GIFTGLP-1后30 min给予可乐或巧克力诱导餐后血糖峰值。与GIFTLux对照相比，GIFTGLP-1组的餐后血糖峰值明显降低，说明短暂的葡萄糖升高即可激活工程菌产生GLP-1，从而减轻餐后高血糖。

图3：GIFT介导DIO小鼠和db/db小鼠的餐后血糖调控。（a–c）不同含糖食物经口给予后对DIO小鼠血糖及GIFT介导基因表达动力学的影响。（a）小鼠口服GIFTLux细胞（1×10^9 CFU），30 min后胃内给予PBS、可乐或巧克力；每15 min检测血糖（b）和生物发光信号强度（a、c）。（d–f）不同含糖食物对db/db小鼠血糖及GIFT介导基因表达动力学的影响。（d）小鼠口服GIFTLux细胞（1×10^9 CFU），30 min后胃内给予PBS、可乐或巧克力；每15 min检测血糖（e）和生物发光信号强度（d、f）。（g）GIFTGLP-1调控DIO和db/db小鼠餐后血糖的实验时间线。禁食4 h后，小鼠口服GIFTLux或GIFTGLP-1细胞（1×10^9 CFU），30 min后给予可乐或巧克力，并每15 min检测血糖。（h、i）DIO小鼠胃内给予可乐（h）或巧克力（i）后的血糖水平。（j、k）与h、i相同，但实验对象为db/db小鼠。b、c、e、f、h–k数据以均值±s.e.m.表示，n=6只小鼠。b、c、e、f采用双因素ANOVA结合Dunnett多重比较检验；h–k采用双因素ANOVA结合Sidak多重比较检验。详细统计结果见原文Supplementary Table 16。

GIFT在不同糖尿病和肥胖小鼠模型中均表现出代谢调控作用

研究首先在限制性低碳水化合物饮食的db/db小鼠中评价GIFTGLP-1。低碳水化合物饮食由25%蛋白质、65%脂肪和10%碳水化合物组成，而标准饲料中分别为22.9%、11.1%和66%。

低碳饮食本身可轻度降低血糖并明显降低体重；每日口服1×10^9 CFU GIFTGLP-1后，GLP-1表达和胰岛素水平进一步增加，血糖下降，体重降低幅度更大，同时胰岛素抵抗、脂肪量、血清甘油三酯和总胆固醇均有所改善。

在单纯DIO模型中，由于血糖升高幅度较小、不足以明显启动GIFT，因此连续30天每日给予GIFTGLP-1或GIFTLux并未显著改变空腹血糖、GLP-1或胰岛素水平。但长期口服GIFTGLP-1仍可降低胰岛素抵抗、体重、脂肪量、甘油三酯和总胆固醇。GIFTLux组也表现出部分相似代谢改善，作者认为这可能与益生菌本身调节高脂饮食扰乱的肠道微生物群有关。

为了建立更接近人类2型糖尿病代谢特征的非遗传性模型，研究者在DIO小鼠基础上使用链脲佐菌素（STZ）诱导糖尿病。随后每日口服1×10^9 CFU GIFTGLP-1，持续30天。与PBS及GIFTLux组相比，GIFTGLP-1通过提高GLP-1和胰岛素水平恢复血糖稳态，同时显著降低体重、脂肪量、血清甘油三酯和总胆固醇。

图4：GIFT在不同小鼠模型中的糖尿病管理作用。（a）低碳水化合物饮食db/db小鼠中GIFT介导长期血糖调控的实验时间线。小鼠每日口服PBS或GIFTGLP-1细胞，持续30天；普通饲料并每日给予PBS的db/db小鼠作为对照。首次灌胃2 h后检测血清GLP-1和血浆胰岛素，每3天检测一次空腹血糖，末次灌胃24 h后检测脂质指标和血浆胰岛素。（b–i）db/db小鼠的空腹血糖（b）、体重（c）、血清GLP-1（d）、首次灌胃2 h后的血浆胰岛素（e）、末次灌胃24 h后的血浆胰岛素（f）、脂肪量（g）、血清甘油三酯（TG；h）和总胆固醇（T-CHO；i）。BW：体重。（j）GIFT介导非遗传性2型糖尿病小鼠血糖调控的实验时间线。使用链脲佐菌素（STZ）在高脂饮食小鼠中诱导糖尿病，随后给予PBS、GIFTLux或GIFTGLP-1细胞30天。首次灌胃2 h后检测血清GLP-1和血浆胰岛素；每3天监测一次空腹血糖；末次灌胃24 h后检测脂质指标和血浆胰岛素。（k–r）非遗传性2型糖尿病小鼠的空腹血糖（k）、血清GLP-1（l）、首次灌胃2 h后的血浆胰岛素（m）、末次灌胃24 h后的血浆胰岛素（n）、体重（o）、脂肪量（p）、血清甘油三酯（q）和总胆固醇（r）。b–i及k–r数据均以均值±s.e.m.表示，n=5只小鼠。b、k采用双因素ANOVA，其余c–i、l–r采用单因素ANOVA，并进行Tukey多重比较检验。详细统计结果见原文Supplementary Table 16。

GIFTGLP-1与司美格鲁肽比较：强调葡萄糖响应式给药的特点

为了评价转化潜力，研究者将GIFTGLP-1与临床使用的GLP-1受体激动剂司美格鲁肽进行了比较。

db/db小鼠口服GIFTGLP-1后6 h内升高的血清GLP-1约为40–250 pM，而给予0.12 mg/kg司美格鲁肽后活性GLP-1相关水平约为6,000–12,000 pM。尽管GIFTGLP-1产生的GLP-1水平明显较低，但已足以产生实验中的代谢调控作用。

单次给予1×10^9 CFU GIFTGLP-1或1 mg/kg司美格鲁肽后，研究评价了急性炎症和超敏反应。实验条件下，司美格鲁肽组出现IgE、降钙素、ALT、AST、IL-6和IFNβ等指标升高，而GIFTGLP-1组未观察到相同变化。

条件性味觉厌恶实验中，尽管两种干预在给药4 h后达到相近的血糖控制水平，司美格鲁肽组对蔗糖溶液表现出更强的厌恶反应并减少饮水。需要强调的是，这些结果来自db/db小鼠实验，不能直接外推为人体安全性比较。

在与甘精胰岛素联合用药实验中，甘精胰岛素单用出现约20%的低血糖风险，联合高剂量或低剂量司美格鲁肽后低血糖事件增加；相比之下，GIFTGLP-1联合甘精胰岛素并未进一步增加低血糖事件，体现出葡萄糖响应式药物释放的实验优势。

长期安全性实验中，db/db小鼠接受GIFTGLP-1或司美格鲁肽治疗2个月。两种治疗在1个月时均产生相近的体重及脂肪量下降。司美格鲁肽组呈现瘦体重下降趋势，而GIFTGLP-1组瘦体重得到维持或轻度增加。

长期给药后，两组在全血细胞计数、血清生化以及促炎细胞因子等方面未发现显著差异；重复口服GIFTGLP-1也未检测到明显适应性免疫反应。

GIFTGLP-1在自发性2型糖尿病食蟹猴中实现长期血糖调控

研究最后将GIFTGLP-1推进至非人灵长类动物模型，在自发性2型糖尿病食蟹猴中评价其安全性和有效性。

单次口服2×10^11 CFU/kg GIFTGLP-1后，食蟹猴血清GLP-1和血浆胰岛素迅速升高，同时血糖显著下降，其降糖效应可持续最长3天。

进一步开展5周长期实验，每3天口服一次GIFTGLP-1。结果显示，该方案能够改善血糖稳态，显著改善口服葡萄糖耐量，并降低胰岛素抵抗。研究还观察到血脂指标出现轻度改善。

安全性方面，治疗前后ALT、AST、白蛋白/球蛋白比值、血尿素氮和肌酐均未观察到明显变化。全血细胞计数未显示白细胞或免疫细胞亚群明显增加，治疗期间体重保持稳定。作者据此认为，在本研究的食蟹猴实验条件下，口服GIFTGLP-1具有较好的耐受性。

图5：GIFT在2型糖尿病非人灵长类动物（NHPs）中实现“感知—响应”式血糖调控。（a）自发性2型糖尿病猴中“感知—响应”式血糖调控示意图。（b）单次口服GIFTGLP-1进行血糖调控的实验时间线。糖尿病猴于第0天口服GIFTGLP-1（2×10^11 CFU/kg），并分别于第−2天和第3天采血进行全血细胞计数（CBC）和血清生化分析。OGTT：口服葡萄糖耐量试验。（c、d）给药2 h后的血清GLP-1（c）和血浆胰岛素（d）水平。（e、f）治疗前2天至治疗后3天持续监测血清GLP-1（e）和血糖（f）；红色箭头表示给药时间。（g）长期血糖调控实验时间线。糖尿病猴于第0–33天每3天口服一次GIFTGLP-1（2×10^11 CFU/kg），每3天监测血糖和体重，并于第−5天和第35天采血进行CBC和血清生化分析。（h）空腹血糖水平，红色箭头表示首次给药时间。（i、j）分别于治疗前第−1天和治疗后第34天进行口服葡萄糖耐量试验。（k）治疗前第−5天和治疗后第35天评估稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。（l）猴体重。c–f和h–l数据均以均值±s.e.m.表示；c–f中n=4只猴，h–l中n=5只猴。c、d、j、k采用双侧配对t检验；e、f采用双因素ANOVA结合Tukey多重比较检验；i采用双因素ANOVA结合Sidak多重比较检验。详细统计结果见原文Supplementary Table 16。

【贡献】★★★★★

本研究开发的GIFT是一种可编程的益生菌活体药物，可根据葡萄糖水平实现按需血糖调控。与持续性产生治疗分子的体系不同，GIFT能够将生理性葡萄糖感知与治疗分子输出连接起来：当葡萄糖升高时启动治疗，当葡萄糖恢复正常后降低或关闭治疗性基因表达，从而形成动态的“感知—响应”调控模式。

除本研究采用的GLP-1外，这一模块化平台原则上还可进一步连接其他降糖药物或治疗分子，使葡萄糖感知模块与不同治疗输出相结合。

作者同时指出，GIFT距离临床应用仍需要进一步完成工程化改进，包括将目前的质粒基因线路稳定整合至染色体、去除抗生素抗性标记，并考虑删除EcN中与colibactin基因毒性相关的pks基因岛。此外，还需要开展符合临床要求的制剂开发、GMP生产、生物安全性与长期稳定性评价，并明确其作为遗传修饰微生物产品的监管路径。

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