Nature | 线粒体代谢通过表观遗传调控驱动衰老相关分泌表型

撰文 | 阿童木

温馨提示：结尾附编后记《新瓶装旧酒》。

细胞衰老是机体应对DNA损伤、致癌基因激活和复制压力等刺激的重要方式。衰老细胞进入持续性细胞周期停滞，从而限制受损细胞继续增殖；与此同时，它们还会分泌细胞因子、趋化因子、生长因子和细胞外基质重塑蛋白，形成衰老相关分泌表型（SASP）。短暂出现的SASP有助于组织修复和免疫清除，但随着衰老细胞长期积累 ，持续释放的炎症因子也会破坏组织稳态，并参与衰老及多种年龄相关疾病（详见BioArt报道：；）。

线粒体被认为是SASP的重要调控中心。此前研究发现，衰老细胞中的线粒体DNA（mtDNA）可泄漏至细胞质，激活cGAS–STING等先天免疫通路，进而启动炎症转录程序（详见BioArt报道：）。 然而，炎症转录因子被激活，并不意味着相应基因一定能够高水平表达。转录还取决于相关染色质是否处于开放状态，以及细胞能否持续提供维持组蛋白修饰所需的代谢底物。线粒体在产生先天免疫信号之外，是否还通过代谢重编程为SASP基因表达创造表观遗传条件，仍不清楚。

近日，梅奥诊所João F. Passos与桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所Peter D. Adams等合作，在Nature杂志发表了题为Mitochondrial metabolism and epigenetic crosstalk drive SASP的研究文章。研究发现，衰老细胞上调线粒体“丙酮酸—柠檬酸—乙酰辅酶A”代谢轴：SLC25A1将线粒体内的柠檬酸输出至胞质，ACLY进一步生成乙酰辅酶A，维持SASP相关位点的组蛋白乙酰化和染色质开放。该代谢通路与mtDNA–cGAS–STING先天免疫信号相对独立，但在功能上相互协同。抑制SLC25A1可在不解除细胞周期停滞的情况下抑制SASP，并改善老年小鼠的衰弱和肌肉功能。

在这项研究中，作者首先利用Parkin过表达–CCCP体系诱导广泛线粒体自噬，从人成纤维细胞中清除线粒体。线粒体缺失并未明显影响衰老细胞存活，却消除了线粒体呼吸，并显著降低SASP基因位点的H3K27乙酰化，抑制IL6、CCL2等炎症基因表达。对多种细胞衰老模型和多类组蛋白乙酰化标记的分析也显示，SASP基因普遍伴随较强的组蛋白乙酰化，提示线粒体可能通过控制乙酰基供给，维持SASP位点的转录活性。

乙酰辅酶A是组蛋白乙酰化必需的乙酰基供体。作者向缺失线粒体的衰老细胞补充乙酸钠，使其通过乙酰辅酶A合成酶ACSS2重新生成乙酰辅酶A。乙酸钠处理提高了细胞核内蛋白乙酰化和H3K27ac水平，并部分恢复了一组依赖线粒体的SASP基因表达。此外，在增殖细胞中补充乙酸钠或柠檬酸钠，也能够提高组蛋白乙酰化并诱导部分炎症基因。这些结果表明，线粒体对SASP的作用并不只是提供炎症信号，也通过维持乙酰辅酶A供应，支持炎症基因的表观遗传激活。

随后，作者沿着丙酮酸进入线粒体、柠檬酸生成与输出，以及胞质—细胞核乙酰辅酶A形成的路径逐级验证。多个衰老模型中，线粒体丙酮酸载体MPC1蛋白以及MPC1和MPC2的转录水平均有所升高，抑制MPC导致TCA循环代谢物下降，乳酸增加，SASP基因表达和细胞因子分泌受到抑制，但p16、p21、EdU掺入、DNA损伤焦点和细胞周期停滞均未发生明显改变。

研究进一步聚焦于线粒体柠檬酸载体SLC25A1。该蛋白负责将线粒体内柠檬酸输出至胞质，随后由ATP-柠檬酸裂解酶ACLY将其转化为乙酰辅酶A。SLC25A1在多种衰老模型中均明显上调，抑制SLC25A1可降低SASP因子的表达与分泌，却不解除衰老相关的细胞周期停滞。

此外，抑制SLC25A1还降低了细胞质乙酰辅酶A、全局核蛋白乙酰化以及SASP位点的H3K27ac和H3K9ac，但对ATP产生、线粒体活性氧、呼吸偶联效率和线粒体形态影响有限。稳定同位素示踪进一步显示，抑制SLC25A1后，葡萄糖来源碳进入组蛋白乙酰基的过程受到阻断。与此同时，ACLY在衰老细胞中上调，敲低ACLY同样降低组蛋白乙酰化和SASP表达。由此，作者建立了“丙酮酸输入—柠檬酸输出—乙酰辅酶A生成—组蛋白乙酰化”的完整代谢链条。

作者接下来区分了这条代谢通路与mtDNA–cGAS–STING信号之间的关系。抑制SLC25A1并未减少细胞质mtDNA；反过来，敲除BAX和BAK1以阻止mtDNA释放，或直接抑制STING，虽然都能降低SASP，却不会降低SASP位点的组蛋白乙酰化。进一步实验显示，乙酸能够提高H3K27ac，但在STING受到抑制时不能充分诱导SASP；在线粒体被清除的衰老细胞中，单独补充乙酸或转染mtDNA只能部分恢复炎症基因表达，而两者联合产生更强的恢复作用。上述结果支持一个“双输入”模型：mtDNA–cGAS–STING通路提供炎症转录激活信号，线粒体柠檬酸—乙酰辅酶A通路则维持SASP位点的组蛋白乙酰化和染色质可及性。前者激活炎症转录因子，后者为这些转录因子作用于靶基因提供相对开放的染色质环境，两者共同支持SASP的充分表达。

为评估这一机制的体内意义，作者对19月龄小鼠连续3个月给予CTPI2抑制SLC25A1。处理后，小鼠衰弱指数下降，平衡、悬挂和握力改善，骨骼肌结构得到一定保护，多个组织及循环中的炎症和SASP指标也随之降低。与此同时，p16、p21表达及衰老样细胞比例并未明显变化，提示CTPI2主要抑制衰老细胞的炎症输出，而非清除衰老细胞或逆转细胞周期停滞。单核RNA测序和ATAC测序进一步显示，CTPI2降低了骨骼肌衰老样细胞中的SASP转录及相关位点的染色质可及性，肝脏中衰老标志阳性细胞的核内乙酰化水平也相应下降，而体重、身体组成、能量消耗和整体脂质代谢基本不变，说明其作用更可能源于对炎症相关染色质程序的选择性重塑。

总而言之，这项研究将线粒体产生的先天免疫信号与代谢底物供给统一到SASP调控框架中。线粒体一方面通过释放mtDNA发出炎症信号，另一方面通过输出柠檬酸和维持乙酰辅酶A供应，为炎症基因的染色质开放提供代谢条件。SLC25A1由此构成一个连接线粒体代谢与表观遗传调控的节点。与直接清除衰老细胞的senolytic策略不同，抑制SLC25A1更接近senomorphic干预，即保留衰老相关的细胞周期停滞，同时限制可能造成组织损伤的分泌表型。

编后记：该研究并非提出了一个完全全新的领域命题。mtDNA–cGAS–STING驱动SASP、柠檬酸—ACLY轴调控组蛋白乙酰化（UPenn的Kathryn E. Wellen组做了许多出色工作），以及炎症增强子对乙酰辅酶A供应的依赖，此前均已有研究基础；柠檬酸代谢参与衰老细胞炎症增强子重塑也已有直接报道【1-3】。因此，本研究的主要新意并不在于发现某一个孤立的调控环节，而在于将先天免疫信号与代谢提供的染色质许可拆分为两个相对独立、又在功能上协同的输入，并将SLC25A1界定为连接二者的可干预代谢节点。

从证据强度来看，细胞层面的机制链条较为扎实。作者结合线粒体清除、MPC和SLC25A1的遗传及药理扰动、ACLY敲低、乙酸补救、同位素示踪和ChIP–seq，从多个方向支持了SLC25A1—乙酰辅酶A—组蛋白乙酰化—SASP之间的因果联系。不过，论文将线粒体描述为衰老细胞染色质乙酰辅酶A的主导来源，仍具有一定推断成分，脂肪酸氧化、氨基酸代谢和ACSS2等替代来源并未被系统定量比较。此外，体内证据的确定性低于体外机制：CTPI2缺少组织特异性或诱导性Slc25a1遗传模型的交叉验证，也没有充分排除长期给药产生脱靶效应的可能，相关结果更适合作为体内染色质变化的支持性证据，而非严格的因果证明。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10791-2

制版人： 十一

参考文献

1. Glück S, et al. Innate immune sensing of cytosolic chromatin fragments through cGAS promotes senescence.Nature cell biology, 2017, 19(9): 1061-1070.

2. Sivanand S, Viney I, Wellen K E. Spatiotemporal control of acetyl-CoA metabolism in chromatin regulation.Trends in biochemical sciences, 2018, 43(1): 61-74.

3. Etoh K, et al. Citrate metabolism controls the senescent microenvironment via the remodeling of pro-inflammatory enhancers.Cell Reports, 2024, 43(8).

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