VisuGait用户文章丨南方科技大学卞劲松/聂晓伟团队揭示应激焦虑的关键调控机制

Na+/K+-ATP酶（NKA）在中枢神经系统中发挥着重要作用。然而，对其在小胶质细胞中的功能知之甚少。

基于此，2024年2月22日，南方科技大学卞劲松、聂晓伟研究团队在《Immunity》杂志发表了“Disruption of the Na+/K+-ATPase-purinergic P2X7 receptor complex in microglia promotes stressinduced anxiety”揭示了小胶质细胞中Na+/K+-ATP酶与嘌呤能P2X7受体复合物的破坏促进了应激诱导的焦虑。

在此，作者发现，在生理条件下，NKAα1亚基与嘌呤能P2X7受体（P2X7R，一种由三磷酸腺苷ATP门控的离子通道）形成复合物。慢性应激或脂多糖联合ATP处理会降低小胶质细胞膜上NKAα1的表达，增强P2X7R的功能并通过激活NLRP3炎症小体促进小胶质细胞的炎症活化。研究发现，钠钾泵亚基NKAα1是抑制小胶质细胞炎症、防止神经元过度兴奋的“关键刹车”；其缺失会加剧慢性应激引发的焦虑。开发的抗体DR5-12D能稳定NKAα1有效缓解焦虑行为并修复神经损伤，为治疗应激相关精神疾病提供了全新靶点。

图一 NKAα1缺失加剧了应激诱导的焦虑样行为和神经发生障碍

为探究 NKAα1 在应激相关情绪行为中的作用，作者采用 NKAα1 杂合子（NKAα1+/−）小鼠进行研究，并首先证实该小鼠海马中 NKAα1 表达降低，但其基本外观、体重、海马结构及运动功能均与野生型小鼠无明显差异，提示单等位基因缺失不影响基础生理与运动能力（）。

在连续 10 天慢性束缚应激（CRS）后，旷场与高架十字迷宫实验显示，NKAα1 缺失可进一步加重应激诱导的焦虑样行为；电击应激模型也得到类似结果，而无应激时 NKAα1+/−小鼠并不出现焦虑表型，说明 NKAα1 缺失仅在应激条件下促进焦虑发生。

在抑郁样行为方面，10 天 CRS 未引起明显快感缺失，而采用慢性不可预见性温和应激（CUMS）模型后，NKAα1 缺失可显著加剧抑郁样行为。

在学习记忆方面，Morris水迷宫与新物体识别实验均显示 CRS 可损伤小鼠长期记忆，但 NKAα1 缺失并未进一步加重该记忆缺陷。此外，作者检测了海马神经发生水平，发现 CRS 可降低腹侧海马齿状回细胞增殖与未成熟神经元数量，而这些神经发生损伤在 NKAα1+/−小鼠中进一步加剧。

图二 NKAα1缺失加剧了vHIP中应激诱导的小胶质细胞活化及神经炎症

为探究NKAα1在焦虑中的作用机制，作者对CRS处理的野生型和NKAα1+/−小鼠vHIP进行RNA测序，发现NKAα1缺失可显著上调炎症相关基因及小胶质细胞促炎因子表达，激活炎症信号通路。

NKAα1缺失主要升高vHIP中IL-1β水平，以IL-1β依赖方式加剧神经元过度兴奋；同时通过激活NLRP3炎症小体、促进Caspase-1剪切与IL-1β成熟，增强慢性应激诱导的神经炎症并特异性激活小胶质细胞，而对星形胶质细胞无明显影响。且CRS在两组小鼠中引起的细胞死亡程度相近，提示NKAα1缺失所致炎症加剧并非源于细胞损伤。

综上，NKAα1缺失或敲除可通过小胶质细胞NLRP3炎症小体激活及IL-1β介导的神经炎症，加重慢性应激诱导的焦虑样行为。

图三 DR5-12D 缓解了应激诱导的vHIP神经元过度兴奋及神经发生受损

DR5‑12D可作为大脑功能的稳定调控因子在慢性应激模型中表现出显著的抗焦虑效应，给药后小鼠焦虑样行为明显降低，活动度与探索行为显著增强。

该抗体作用靶点精准，即便神经元内关键蛋白NKAα1受到破坏仍可发挥效应，提示其主要通过调控小胶质细胞介导的免疫通路实现功能。同时，DR5‑12D可促进海马区神经发生，修复应激损伤的脑功能并使应激诱导异常过度兴奋与异常放电的神经元恢复正常电活动节律。

综上，DR5‑12D通过调控小胶质细胞免疫活性间接保护神经元结构与功能，进而有效改善慢性应激所致焦虑样行为及脑损伤。

图四 全文摘要图

总结

作者揭示了NKAα1在应激诱导的焦虑中的重要作用。NKAα1是慢性应激介导的小胶质细胞炎症活化的上游调节因子；NKAα1缺失通过破坏NKAα1-P2X7R复合物进而增强P2X7R转运钾离子的效率，从而加剧了炎症过程。总之，本研究阐明了应激诱导焦虑障碍的潜在机制并为包括焦虑症在内的炎症相关疾病的治疗提供了一个有前景的干预靶点。

文章来源：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.01.018

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