ADC联合免疫后，副作用算谁的？别急着甩锅，先看完这篇

*仅供医学专业人士阅读参考

先救治，后归因

撰稿专家与审核专家：李凌教授

患者接受ADC联合PD-1抑制剂治疗后，出现咳嗽、腹泻、转氨酶也开始升高，这是ADC的载荷毒性，还是免疫相关不良反应（irAEs）？

• 如果是前者，处理重点可能是停药、减量和支持治疗；

• 如果是后者，则需要尽早使用激素，甚至追加选择性免疫抑制治疗。

肺炎可以来自DXd载荷，也可以来自免疫检查点抑制剂（ICIs）；腹泻可以是载荷SN-38造成的黏膜损伤，也可以是免疫性结肠炎；肝功能异常既可能是免疫性肝炎，也可能是药物性肝损伤、胆道梗阻，甚至肝窦阻塞综合征等。

同一个器官，两套副反应机制。

近日，Nature Reviews Clinical Oncology发表综述，探讨为ADC及ICI-ADC联合治疗建立一套统一的毒性管理框架的策略。文章告诉我们的不是如何急着“甩锅”，而是在证据链不完整时，先避免那个代价最大的错误。

一、联合治疗后的毒性“真凶”未必唯一

ADC常被简单描述为“精准递送化疗”，但真实的人体药理远没有这么简单。抗体负责寻找靶点，连接子决定载荷在何处释放，细胞毒载荷完成杀伤。然而，ADC并不会只在肿瘤细胞内规规矩矩地“拆包”。

连接子可能提前裂解、完整ADC可能被巨噬细胞或正常组织非特异性摄取、具有膜通透性的载荷还可能从靶细胞逸出，通过旁观者效应扩大损伤范围。

而ICI又增加了第四股力量——免疫耐受被打破后产生的组织炎症。

并且这几种机制并不相互排斥。肺损伤的原因可以同时包含DXd相关组织暴露，和免疫激活放大的炎症，一次腹泻也可能同时存在载荷引起的上皮损伤和免疫性结肠炎。

所以，联合治疗后的毒性未必是“ADC或ICI”的单选题。它还可能是：

• 重叠：两种药都能损伤同一个器官

• 增强：原本存在的ADC毒性被免疫激活放大

• 相加：不同器官同时出现各自典型的毒性

现有临床数据尚未稳定识别出一种普遍存在的、全新的“ICI-ADC特异毒性综合征”。

二、急性处置、机制归因和后续用药

以DXd类ADC相关肺损伤为例。当患者出现新发咳嗽、气短或影像学磨玻璃影时，首先要做的是暂停治疗、评估血氧、尽快完成高分辨率CT并同步排查感染。

如果症状达到2级，且药物相关间质性肺疾病（ILD）或免疫性肺炎均有可能，及时启动全身激素通常是合理的安全选择。

注意：使用激素，并不等于已经证明肺炎来自ICI。DXd相关ILD本身同样需要激素治疗。因此在急性期，先不管是“ADC导致”还是“ICI导致”，均不影响第一步救治。

如果确认是≥2级DXd相关ILD，通常不再重新使用该ADC，ICI是否可以单独恢复，则需要另行评估；如果是严重免疫性肺炎，两种药的后续选择又会不同。

这说明，治疗并不是“病因判决书”，临床归因很少依靠某个瞬间的判断完成，它是一项随着时间不断更新的工作。

三、真正指导决策的是“判断错误，谁更危险”

为什么综述建议对于肺、肝、肠道和皮肤等重叠器官出现的≥2级毒性，通常先暂停两种药；只要高风险免疫损伤仍有合理可能，就按irAEs路径及时处置？

因为这里存在明显的“不对称损失”。

把载荷相关腹泻误判成免疫性结肠炎，可能造成不必要的激素暴露、感染、血糖升高和住院时间延长。而把正在进展的免疫性结肠炎当成普通化疗腹泻，则可能导致出血、肠梗阻、穿孔甚至休克。

因此，联合毒性的初始处理，本质上不是在比较“谁的可能性更大”，而是在同时考虑两个维度：

• 哪一种病因更可能？

• 哪一种病因如果漏掉，后果更严重？

概率最高的答案，不一定是最该优先处理的答案。所以，“先按免疫性处理”只能是一条风险控制原则，不能被简化成“看不懂就上激素”。

四、症状相同，不代表机制相同

同时，毒性归因不能只看症状名称。

以腹泻为例。

SN-38相关腹泻通常与给药周期相关，可能伴中性粒细胞减少，对止泻、补液和剂量调整反应较好；免疫性结肠炎则更常伴有腹痛、里急后重、血便、黏液便或炎症指标升高。但两者也可能同时存在。

因此，常见不良事件评价标准（CTCAE）等级只能说明严重程度，不能解释病因，同为2级腹泻，一个可能需要支持治疗和ADC减量，另一个却可能需要内镜评估和免疫抑制。

肺损伤同样如此。

ICI肺炎和DXd相关ILD在CT上都可能表现为磨玻璃影或机化性肺炎。影像能描述损伤，却很少能单独替药物“签字”。判断时还要结合给药时间、基础肺病、既往胸部放疗、感染证据、低氧程度，以及停药和激素治疗后的变化。对于DXd类ADC，由于ILD可能迅速进展，应保持更低的停药和检查阈值。

五、真正找出副作用的元凶是一个动态判断的过程

目前没有一种床旁检查能够迅速裁决毒性究竟来自ADC还是ICI。临床只能不断整合证据：载荷的典型毒性、患者基础器官储备、发作时间、与治疗周期的关系、是否累及多个器官，以及停药、支持治疗或激素后的变化。

因此，病历中不能只写“药物相关，CTCAE 2级”。至少应记录时间轴、器官表型、载荷特征、宿主风险、干预后的轨迹，以及当前归因的可信度和下一次复查节点。“归因不清”只能是一个待验证的暂时结论，不能成为停止思考的终点。

结语

综上可知，ADC联合免疫后的毒性管理顺序（急性期）：

• 要先看哪种危险最不能漏掉？

• 随后同步排除感染、肿瘤进展和其他病因

• 稳定后再根据病程修正归因

• 最后分别判断ADC和ICI能否恢复

归因当然重要，但救治不能等待完美答案。真正成熟的策略是：按最危险的可能先救治，按不断增加的证据再归因，按每种药的获益与风险分别决定去留。

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本文来源：医学界肿瘤前沿

责任编辑：碧瑶

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