上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
空间生物标志物（Spatial biomarker）对精准肿瘤学至关重要，但由于全切片图像（WSI）的复杂性，系统性地发现这些标志物仍面临挑战。
2026 年 8 月 10 日，德累斯顿工业大学Jakob NikolasKather教授、清华大学孔令杰教授、梁君浩博士及电子科技大学/四川省肿瘤医院江晓锋博士等人在Cancer Cell期刊发表了题为：Spatial biomarker discovery via interpretable semantic learning in histopathology 的研究论文，该论文被选为当期封面论文。
该研究提出了可解释的病理人工智能框架——PathPrism，将全切片病理图像转化为由空间生物标志物构成的可解释表征，系统揭示了组织类型的空间结构与患者预后、基因突变及辅助化疗反应之间的关联。该研究基于 11 个国际队列、7000 例结直肠癌患者数据，构建了空间生物标志物谱，并进一步开发了VirtualWSI以用于病理空间中的可控扰动和虚拟实验，为从黑盒预测走向透明生物标志物发现提供了新范式。
封面图片为整张切片肿瘤图像的介观分割图排列成一幅受蒙德里安启发的马赛克，红色、黄色和蓝色区域由黑色线条网格框定。近距离观看时，每个图块展现出肿瘤内不同组织成分复杂而醒目的空间组织；但远观时，这些独立碎片融汇成一幅抽象构图，唤起秩序感、普遍性以及对视觉复杂性之下本质结构的探寻。这种视角转换体现了该研究中开发的 AI 框架 PathPrism 的核心概念：从介观尺度的全切片肿瘤分割图中提取可解释的空间生物标志物谱，以新的空间尺度与分析视角识别与预后、分子特征及治疗反应相关的生物标志物。该封面图片是由论文第一作者梁君浩编写的计算机代码生成的原创艺术作品。
组织病理学生物标志物在癌症的诊断、预后评估和治疗选择中发挥着核心作用。由于其易于获取且在临床中广泛应用，组织病理学具有巨大的转化潜力。然而，生物标志物的发现仍是一项耗时费力的工作，依赖专家解读，需要对大规模全切片图像（WSI）进行细致审查，并进行大量验证。
空间生物标志物由肿瘤微环境（TME）中的多尺度、多模态模式定义，具有特别的前景，但由于组织异质性、复杂的空间结构以及细微的视觉特征常常超出人类解读能力，其发现难度较大。因此，目前仅有少数空间生物标志物得到临床验证，癌症的空间复杂性仍有很大一部分未被探索。丰富的组织病理学数据与有限的人工处理能力之间的这种不匹配，推动了高通量、定量且可解释的空间生物标志物发现方法的发展。
以从复杂数据中提取模式并将其转化为可验证假设为核心的用于科学发现的人工智能，已在数学、基因组学和抗生素发现等领域推动了科学进展。然而，在计算病理学中，由于全切片图像（WSI）中包含海量视觉信息以及模型参数高度复杂，大多数深度学习模型仍被视为“黑盒”，难以深入理解驱动其预测的关键特征。近期研究尝试通过事后可解释性方法从深度学习模型中挖掘候选生物标志物。但由于这些模型依赖于原始像素或潜在的图像表示，事后解释往往模糊且不明确，导致难以确定模型真正学到了什么，并对所得信号进行定义、量化、表征和验证，使其成为具有病理学意义的可解释生物标志物。这限制了临床转化以及大语言模型（LLM）辅助假设生成的能力，也阻碍了从预测向可通过可控扰动实现主动探索的转变。
在这项新研究中，研究团队提出了PathPrism，这是一个由人工智能（AI）驱动的可解的空间生物标志物发现框架，并结合结构保持的语义扰动方法，用于探索空间生物标志物图谱。
与黑盒模型不同，PathPrism将组织结构编码为具有病理学依据的空间特征，从而实现对预后、分子改变及治疗反应的透明建模。在涵盖 11 个队列、共 7000 名结直肠癌患者的数据中，PathPrism 发现了数百个可预测生存期、微卫星不稳定性（MSI）、BRAF 和 TP53 突变的生物标志物，并对 II/III 期结直肠癌患者的化疗获益进行了分层。
基于这些可解释的发现，PathPrism 利用大语言模型（LLM）作为辅助工具，生成基于空间语义的假说。研究团队进一步推出了VirtualWSI平台，能够在可解释的空间生物标志物图谱中进行语义扰动，并观察空间生物标志物如何随之变化。通过这种方式，病理图像不再只是观察疾病的窗口，而成为开展“虚拟实验”的平台。与此同时，由于所有空间生物标志物均具有明确的病理学含义，PathPrism 还能够与大语言模型（LLM）结合，自动提出与发现的空间生物标志物相关的潜在科学假说，从而进一步推动 AI 辅助科学发现。
总的来说，PathPrism 为发现空间生物标志物提供了一个可扩展且可解释的框架。
该研究的亮点：
PathPrism 将全切片图像（WSI）转化为可解释的空间生物标志物谱；
空间生物标志物可实现临床结果的透明化建模；
透明化建模可实现主动、闭环的生物标志物发现；
VirtualWSI 实现了基于扰动的空间生物学探索。
论文链接：
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00259-X
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