in vivo CAR-T新策略：厦大团队开发兼具mRNA递送和T细胞活化的LNP，体内生成CAR-T细胞

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

2017 年，美国 FDA 批准了首款CAR-T 细胞疗法上市，其在血液类恶性肿瘤领域取得了前所未有的治疗效果，并在多种自身免疫疾病中展现出巨大潜力。然而，体外（ex vivo）制备工程化 CAR-T 细胞的痛点一直没有被真正解决——制造流程复杂、周期漫长、成本高昂。

近年来，通过递送 mRNA 在体内直接改造 T 细胞的in vivoCAR-T 细胞疗法从概念走进临床试验，然而，基于脂质纳米颗粒（LNP）的递送载体在体内 T 细胞转染方面效率有限，且通常需要偶联抗体以激活 T 细胞并促进其增殖，这不仅增加了制造复杂性，还易引发 T 细胞耗竭。

2026 年 8 月 12 日，厦门大学田华雨教授、方华攀副教授及山东第一医科大学附属肿瘤医院陈小元教授作为共同通讯作者（厦门大学曹茜楠为论文第一作者），在 Nature 子刊Nature Materials上发表了题为：An inherent T cell-activating mRNA delivery carrier for in vivo CAR T generation 的研究论文。

该研究开发了一种兼具固有 T 细胞活化能力和mRNA 靶向递送能力的聚合物-脂质纳米颗粒递送系统——ERTLNP，通过系统性递送 mRNA 在体内原位生成功能性 CAR-T 细胞，在胰腺癌模型以及肺纤维化和肝纤维化模型中有效清除了病理性成纤维细胞，显示了良好的治疗效果。

这种无需靶向配体修饰、可代谢重编程的 mRNA 递送系统为in vivoCAR-T 细胞疗法提供了一种可临床转化的方法。

基于T 细胞的免疫疗法因其在癌症治疗中的巨大潜力而受到广泛关注，尤其是在 2017 年美国 FDA 批准了首款CAR-T细胞疗法后。其临床成功进一步推动了该技术在癌症以外领域（例如自身免疫疾病）的应用。然而，尽管在血液系统恶性肿瘤方面取得了重大进展，体外（ex vivo）工程化的 CAR-T 细胞疗法仍受限于复杂的制造流程和高昂的成本。

mRNA 技术在传染病和癌症等疾病的治疗与预防中发展迅速，通过将编码 CAR 的 mRNA 直接递送至体内的 T 细胞，mRNA 介导的递送方式为绕过体外细胞操作提供了有前景的替代方案。

然而，目前大多数基于脂质纳米颗粒（LNP）的 mRNA 递送系统主要靶向肝脏，而单克隆抗体（mAb）偶联的靶向性 LNP（例如抗 CD3 LNP）已被证实会在治疗后诱导 T 细胞耗竭，这引发了对in vivoCAR-T 细胞疗法安全性的担忧。近期的研究开发出无需靶向配体修饰的肝外 mRNA 递送载体，例如 SORT-LNP，尽管这些递送系统在体内表现出良好的 mRNA 转染效率，但其在 T 细胞中的转染机制尚未完全阐明。因此，明确体内 T 细胞中 mRNA 转染的机制，将为 in vivo T 细胞工程提供重要理论指导，并有助于开发更高效、更安全的 CAR-T 治疗策略。

T 细胞的活化对于增殖、分化和转染至关重要。活化 T 细胞进入增殖状态，从而支持外源基因的有效表达。生物材料的快速发展推动了 T 细胞活化系统的研发。这些系统通常通过结合抗 CD3 抗体和抗 CD28 抗体来模拟 T 细胞活化过程，然而，这类基于抗体的活化系统制造工艺复杂，批次间差异较大，且 T 细胞活化效率往往有限。更重要的是，它们依赖 T 细胞受体复合物介导的刺激，可能引发过度 T 细胞活化，在长期暴露下常导致 T 细胞功能障碍和耗竭。这些局限性凸显了改进 T 细胞活化策略的必要性。

在这项最新研究中，研究团队开发了一种固有 T 细胞激活功能的 mRNA 递送系统，用于在体内原位生成 CAR-T 细胞。

具体来说，研究团队使用对甲苯磺酰精氨酸（RT）修饰的寡聚乙烯亚胺（OEI-RT）作为可电离组分，并将其与辅助脂质（DSPC）、聚乙二醇化脂质（DMG-PEG2000）以及胆固醇（Cholesterol）共组装，构建了基于 OEI-RT 的脂质纳米颗粒——ERTLNP，其通过静脉注射给药后，能够在脾脏中富集、优先转染脾脏中的 T 细胞，并表达递送的 mRNA。

此外，ERTLNP 无需偶联抗 CD3/抗 CD28 单抗，即可实现更高效的 T 细胞激活，从而显著促进 T 细胞的增殖和转染效果。从机制上来说，ERTLNP 通过激活细胞膜上的 IGF-1R 及溶酶体上 TM4SF5 相关信号通路，汇聚至 PI3K/AKT/mTOR 信号轴，重塑 T 细胞代谢及效应功能。这种激活效应要比抗 CD3/CD28 抗体温和得多，因此，在激活 T 细胞扩增的的同时，最大程度上防止了其耗竭。

基于 OEI-RT 的脂质纳米颗粒——ERTLNP

接下来，研究团队选择了成纤维细胞活化蛋白（FAP）作为靶点，其在胰腺癌、肝纤维化、肺纤维化的活化成纤维细胞中高表达，而在正常组织和细胞中基本沉默。使用编码成纤维细胞活化蛋白嵌合抗原受体（mFC）的 mRNA，ERTLNP介导的系统性递送编码 anti-FAP CAR 的 mRNA，可在体内生成有功能的 CAR-T 细胞；在肺纤维化、肝纤维化和胰腺癌模型中有效清除了病理性成纤维细胞，脱靶效应极小，并表现出极少的免疫相关副作用。这种无需配体、可代谢重编程的 mRNA 递送系统，为体内原位生成 CAR-T 细胞提供了一种可临床转化的方法。

ERTLNP介导的 in vivo T 细胞活化与转染示意图

总的来说，该研究开发了一种“现货型”（off-the-shelf）T 细胞激活系统，可实现高效且安全的 in vivo T 细胞激活与转染，用于治疗多种疾病。该激活策略为 T 细胞活化提供了新范式，也拓展了现有的 in vivo CAR-T 细胞疗法工具箱。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41563-026-02675-7