Immunity | 环境刚度塑造肿瘤转移命运的“双刃剑”效应

撰文|咸姐

转移是导致超过90%癌症相关死亡的罪魁祸首，而转移过程中一个显著且令人困惑的特征是其“器官趋向性”，即不同肿瘤类型倾向于扩散至特定的远端器官。长期以来，人们对转移器官选择性的解释主要集中在“种子与土壤”假说上，强调肿瘤细胞的分子特性（如特定受体表达）与靶器官提供的生化信号（如趋化因子、生长因子）之间的匹配。然而，尽管这一框架取得了丰硕成果，却忽略了一个所有实体组织都具备、且在器官间差异极大的物理属性——力学刚度。从柔软的脑组织到硬度堪比钢铁的矿化骨骼，人体各器官的微环境在刚度上可相差数个数量级。这种巨大的力学差异究竟如何影响转移过程，尤其是肿瘤细胞在到达不同器官后的存活、定植与扩增，长期以来缺乏系统性研究。

近年来，生物力学领域的一个重要发现是“力学互惠（mechanoreciprocity）”现象：贴壁细胞能够感知并适应外部环境的刚度，通过调整自身细胞骨架的组装与张力，最终使其自身刚度与周围基质相匹配。这意味着，迁移至坚硬器官（如骨骼）的肿瘤细胞很可能因此变得更为刚硬【1】。与此同时，免疫学领域的最新进展揭示了免疫突触的形成和功能同样受到力学信号的精密调控：细胞毒性淋巴细胞——CD8+ 细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和自然杀伤（NK）细胞——表面的活化受体，如T细胞抗原受体（TCR）和某些整合素，在结合配体时需承受一定程度的张力才能触发最佳信号传导，这使得它们对靶细胞的物理硬度异常敏感。事实上，已有体外研究表明，淋巴细胞能优先杀伤刚度更高的癌细胞，这一现象被称为“力学免疫监视（mechanosurveillance）”【2】。然而，这两个看似独立的过程——肿瘤细胞的刚度适应性变化与淋巴细胞力学敏感性的杀伤——在体内转移的复杂环境中如何相互作用，以及这种互作如何影响特定器官的转移命运，仍是未知的空白。

近日，来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的Morgan Huse团队在Immunity杂志在线发表题为Environmentally induced cell stiffening shapes metastatic site selection by tuning the immune vulnerability of cancer cells的文章，探究了转移微环境的力学刚度如何影响转移灶的播种以及局部抗肿瘤免疫监视的效率，发现这种由环境诱导的细胞硬化反应通过优先使癌细胞在骨骼等坚硬环境中对细胞毒性淋巴细胞更敏感，从而塑造了转移部位的分布格局。转移灶的最终形成取决于癌细胞力学适应与免疫清除之间的动态平衡，为理解骨转移倾向性及干预策略提供了全新视角。

为了探索环境刚性对转移细胞力学的影响，本文研究人员首先在不同刚性的基质上培养B16 F10黑色素瘤细胞，采用原子力显微镜（AFM）和悬浮微通道谐振器（SMR）测量细胞刚度，证实细胞刚度随基质刚度增加而单调递增。将经不同刚度基质预处理的B16F10细胞负载OVA抗原，与OT-I TCR转基因CD8+ T细胞共培养后，发现来自更硬基质的癌细胞诱导CTL产生IFNγ和TNF的能力显著增强，且这些硬化癌细胞被CTL和NK细胞杀伤的比例也明显升高。由此确立了环境刚度通过“力学互惠”改变癌细胞固有硬度，进而增强其对细胞毒性淋巴细胞的刺激性和杀伤敏感性的因果关系，为后续体内研究奠定了力学-免疫学基础。

随后，研究人员在体内验证了环境刚度是否能使转移性肿瘤细胞（MTC）对细胞毒性淋巴细胞更加敏感。将B16F10细胞经尾静脉注射到免疫健全的野生型（WT）小鼠和缺乏穿孔素介导杀伤通路的Prf1−/−小鼠体内后，发现Prf1−/−小鼠不仅肺转移负荷增加，还在股骨和脊柱出现大量转移灶并导致后肢瘫痪，而WT小鼠则无此现象，证实骨转移在缺乏细胞毒性杀伤时选择性扩增。实验还发现，骨转移灶中NK细胞的积聚明显多于CD8+ T细胞，NK细胞耗竭足以增强股骨和脊柱定植，而清除CD8+ T细胞无此效应。这些结果证实，穿孔素介导的细胞毒性杀伤，特别是NK细胞的活性，在体内对骨等坚硬微环境中的转移灶具有优先抑制效应，且这适用于多种类型的癌症。此外，研究人员利用刚度不同的皮下植入水凝胶系统，发现NK耗竭小鼠几乎都表现出对更硬水凝胶的优先定植，而对照小鼠中无此偏好，证明环境刚度本身足以增强体内抗肿瘤免疫反应，而不依赖其他微环境因素，为细胞毒性淋巴细胞优先靶向骨转移提供了机械生物学基础。

进一步地，研究人员从小鼠模型中分离不同来源的B16F10 MTC进行SMR测量，发现WT肺MTC硬度最低，Prf1−/−肺MTC硬度居中，而Prf1−/−骨MTC硬度最高，提示免疫压力（WT > Prf1−/−）可选择性清除较硬的细胞亚群，而环境刚度（骨 > 肺）则诱导剩余细胞硬化，两者作用相反。NK细胞耗竭实验同样证实，缺乏NK免疫编辑使骨MTC硬度升高。更重要的是，研究人员发现，在人类脊柱转移瘤中，乳腺癌转移肿瘤内淋巴细胞浸润低，其硬膜外（软）与骨性（硬）区域MTC硬度无显著差异；而非小细胞肺癌（NSCLC）转移肿瘤内CD8+和CD56+细胞大量浸润，骨性区域MTC硬度显著高于硬膜外区域。由此推断，临床MTC硬度是环境刚度驱动硬化与免疫压力清除硬化细胞博弈的综合结果——当淋巴细胞浸润充分时（如NSCLC），硬化细胞被有效清除，硬度表型被压低；当免疫浸润不足时（如乳腺癌），硬化细胞得以留存和扩增，硬度表型得以显现。由此也验证了小鼠模型的力学免疫监视框架在人类中的适用性。

为探讨体内刚度调节的机制，研究人员通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）发现Spp1高表达定义了一个在骨转移过程中特异性扩增的癌细胞亚群。Spp1编码分泌性糖蛋白骨桥蛋白，由骨驻留细胞高表达，可促进破骨细胞黏附于骨基质，且在多种癌细胞中受基质刚度诱导上调。实验结果证实，B16F10细胞在更硬水凝胶上分泌更多骨桥蛋白，TCGA数据也显示SPP1扩增在坚硬组织肿瘤中富集。同时，骨来源的这一亚群细胞的Spp1表达水平显著高于肺来源的同一簇细胞，且NK耗竭小鼠骨MTC的Spp1表达也显著高于对照组肺MTC。骨桥蛋白由此成为骨定植的分子标志物。深入实验证实，骨桥蛋白是连接环境刚度感应与力学免疫监视的关键分子，它通过维持细胞骨架强度来增加癌细胞硬度，使其更易被细胞毒性淋巴细胞识别和清除。在免疫压力缺失时，骨桥蛋白高表达的硬化细胞得以存续和扩增，而免疫充分时则被选择性清除。这一机制在人类黑色素瘤中同样成立，从而确立了骨桥蛋白作为力学免疫编辑核心靶点的地位。更重要的是，研究证实，骨桥蛋白是癌细胞适应骨力学微环境、执行力学互惠性硬化所必需的分子介质，但这一硬化过程同时也使其成为免疫监视清除的靶标，Spp1驱动的骨定植优势在缺乏免疫监视时更为凸显。因此，同一分子在骨转移中同时驱动了定植促进与免疫清除两种对立力量，揭示了骨转移成功与否取决于力学适应与免疫攻击之间动态平衡的核心悖论。

综上所述，本研究整合生物物理检测、基因表达谱分析和体内模型，证明环境刚度通过力学互惠与力学免疫监视的耦合效应影响转移性生长，并鉴定骨桥蛋白为癌细胞来源的介导这两大过程的关键因子，且该力学调控范式在小鼠中确立的规律同样适用于人类。这些结果无疑拓展了力学生物学在转移研究中的范畴，并为靶向力学适应与免疫监视之间相互作用的治疗策略提供了框架。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.06.025

制版人： 十一

参考文献

1. Agrawal, A., Javanmardi, Y., Watson, S.A., et al. (2025). Mechanical signatures in cancer metastasis.NPJ Biol. Phys Mech.2, 3.

2. Tello-Lafoz, M., Srpan, K., Sanchez, E.E., et al. (2021). Cytotoxic lymphocytes target characteristic biophysical vulnerabilities in cancer.Immunity54, 1037–1054.e7.

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