下一代ADC来了：不只是“抗体+毒素”，药物设计逻辑正在改变

编者按：抗体偶联药物（ADC）已经成为肿瘤创新治疗的重要方向。随着新一代ADC取得临床突破，ADC的研发思路也正在发生变化：从早期以“抗体精准递送细胞毒载荷”为核心，逐渐走向对抗体、连接子（linker）、载荷（payload）、药物抗体比（DAR）及联合治疗策略的系统优化。与此同时，肿瘤穿透不足、载荷过早释放、靶点动态变化以及多种耐药机制等问题，也使下一代ADC开发面临更复杂的挑战。

为助力全球合作伙伴推进创新ADC开发，药明康德研发化学服务部（RCS）构建了覆盖连接子与载荷合成、分析及纯化的一体化技术平台。依托超过10年的项目经验和580余名专业化学家，平台已累计交付超过27,000种相关化合物，并建立包含1,000余种连接子、30多类抗体连接位点及超过30种新型载荷及其类似物的模块化体系，可支持从毫克级到百克级的灵活合成。同时，平台配备完善的分析纯化能力和符合规范的高活性化合物操作设施，为高毒性载荷及复杂连接子的开发提供系统化支持，帮助合作伙伴加速ADC关键小分子组件从早期研究迈向可开发阶段。近期，《自然医学》发布的观点文章，系统讨论了下一代ADC在作用机制、分子设计、联合治疗、临床开发等方面的发展方向。本文将基于该文章，对ADC领域正在发生的重要变化进行梳理与介绍。

过去几年，ADC已经成为肿瘤药物研发中最受关注的技术方向之一。ADC最初的设计理念并不复杂：利用抗体识别肿瘤细胞，再把细胞毒载荷“精准递送”到肿瘤内部，从而提高抗肿瘤活性，同时尽可能减少正常组织暴露。

随着新一代ADC取得临床突破，这一理念得到了进一步验证。与早期ADC相比，新一代ADC通常具有更高的DAR、更稳定的连接子以及新的载荷类型。但与此同时，一个越来越清晰的问题也浮出水面：ADC并不是简单的“抗体+连接子+毒素”，任何一个环节出现问题，都可能限制最终疗效。

例如，定量研究显示，给药后最终真正进入肿瘤组织的ADC可能仅占给药剂量的一小部分，约为1%。过早释放载荷、靶抗原在正常组织的表达、ADC在肿瘤中的穿透能力有限，以及免疫细胞通过Fcγ受体介导的清除等，都可能影响ADC最终到达肿瘤的比例。与此同时，虽然目前多款ADC已经延长患者的无进展生存期甚至总生存期，但除少数情况外，ADC单药在转移性肿瘤中的临床获益仍然相对有限。

因此，下一代ADC的突破，可能不再来自某一个组件的单独升级，而是需要将多个化学和生物学创新整合到同一个ADC中，同时重新思考药物筛选、临床开发和患者选择方式。

为什么ADC比想象中更加复杂？

一次ADC治疗要真正产生抗肿瘤作用，需要连续完成多个步骤。

首先，ADC需要从血液循环到达肿瘤，并充分进入肿瘤组织。随后，抗体需要识别肿瘤细胞表面的靶抗原，并在多数情况下被细胞内化，进入内体和溶酶体。连接子随后被切割，释放载荷，最终由载荷杀伤肿瘤细胞。

这条看似清晰的路径中，却存在大量尚未解决的问题。

例如，ADC进入肿瘤并不意味着能够均匀分布到整个肿瘤。当肿瘤细胞高度表达靶抗原时，靠近血管的肿瘤细胞可能迅速“截留”大量ADC，形成所谓的“结合位点屏障”（binding-site barrier），反而限制ADC继续向肿瘤深部扩散。

靶点本身也不仅仅取决于“表达量高不高”。一个理想的ADC靶点还需要考虑靶蛋白在肿瘤细胞中的表达比例、空间分布以及内化能力。因此在寻找新靶点时，仅分析肿瘤细胞“表面组”（surfaceome）还不够，还应进一步筛选那些能够进入内体并在肿瘤细胞中富集的蛋白。

连接子同样是关键。许多获批ADC采用可切割连接子，通过溶酶体蛋白酶等机制释放载荷。然而，这些连接子在患者肿瘤中究竟在何处、以多大程度被切割，目前仍缺乏充分的人体直接证据。

此外，一些能够穿过细胞膜的载荷还可能杀伤附近没有表达靶抗原的肿瘤细胞，即所谓的“旁观者效应”（bystander effect）。这一现象已获得较充分的临床前研究证据支持，但其对患者临床疗效的实际贡献尚未得到准确定量。

这些问题说明，ADC的疗效实际上由药代动力学、肿瘤穿透、靶点识别、内化、连接子切割、载荷作用以及肿瘤微环境等一系列环节共同决定。

ADC耐药，也不仅仅是“靶点消失”

随着ADC进入越来越多临床场景，耐药机制也开始受到关注。

研究已经发现多种ADC耐药机制，包括靶抗原表达下降、DNA损伤应答通路改变、载荷靶点发生突变，以及多药耐药外排泵上调等。

例如，部分患者接受trastuzumab deruxtecan后，耐药肿瘤中的HER2表达下降；patritumab deruxtecan治疗后也观察到HER3表达降低。这意味着，肿瘤可能在ADC治疗过程中动态改变自身表面靶点。

▲深入理解患者体内ADC的作用机制、适应性改变与耐药性，是优化下一代ADC设计的关键（图片来源：参考资料[1]）

与此同时，即使抗体仍然能够进入肿瘤细胞，肿瘤也可能对载荷本身产生耐药。因此，ADC耐药可能发生在“抗体端”，也可能发生在“载荷端”，甚至多个机制同时存在。

因此，下一代ADC开发首先需要回答的并不是“还能做出什么新的ADC”，而是“现有ADC在患者体内究竟为什么有效，又为什么失败”。

下一代ADC：抗体、连接子和载荷都在改变

在此基础上，ADC结构本身正在进入新一轮快速创新。

首先是抗体骨架的变化。

传统ADC通常识别一个肿瘤抗原，而下一代ADC开始尝试双特异性或双表位设计。双表位抗体可以同时结合同一蛋白上的两个不同表位，促进受体聚集和内化；双特异性ADC则可以同时识别两个不同蛋白，在提高内化效率的同时，还有望增加对同时表达两个靶点肿瘤细胞的选择性。

此外，更小的靶向分子也正在被探索。与完整抗体相比，小型肽类或其他ADC样分子可能具有更强的肿瘤穿透能力。还有一些“条件激活”生物制品，其设计思路是在正常生理条件下保持非活化状态，而在特定肿瘤微环境中被激活，以提高肿瘤选择性。

第二个重要方向是连接子优化。

新一代连接子设计追求三个目标：更加均一、在血液循环中更加稳定，同时能够在肿瘤内部有效释放载荷。

传统ADC大量采用半胱氨酸偶联和maleimide化学，而目前已经出现多种位点选择性偶联策略以及新的半胱氨酸反应型连接子化学，旨在获得更加一致的DAR分布，从而提高药代动力学、肿瘤递送和安全性的可预测性。

可切割连接子的触发机制也越来越丰富，包括溶酶体蛋白酶、酸性环境、还原环境和酯酶等。甚至可以设计需要连续两个生物学处理步骤才能释放载荷的“双机制连接子”，进一步提高选择性。

第三个方向，则是载荷正在突破传统细胞毒药物的边界。

目前大量ADC使用拓扑异构酶I（TOP1）抑制剂或微管抑制剂等传统细胞毒载荷，但如果希望治疗对传统化疗不敏感的肿瘤，仅依靠这些载荷可能并不足够。

▲提高ADC疗效及优化患者联合治疗的策略（图片来源：参考资料[1]）

目前正在探索的新型载荷包括免疫刺激分子、蛋白降解剂、DNA损伤修复抑制剂、靶向治疗药物、光免疫治疗相关分子以及天然毒素等。换句话说，ADC正在从“把化疗药精准送到肿瘤”逐渐演变为一种更加通用的靶向递送平台。

DAR并不是越高越好

DAR是ADC设计中的另一个核心参数。

过去，更高的DAR往往意味着一分子抗体能够携带更多载荷，因此容易被理解为“药物更强”。然而研究发现，也许并不存在适用于所有ADC的最佳DAR。

当ADC的主要抗肿瘤作用来自载荷，而且靶点表达较低或内化效率有限时，较高DAR可能更有优势。但另一方面，高DAR意味着每个ADC携带更多疏水性载荷，可能增加游离载荷暴露，并可能增加载荷在肝脏和脾脏中的蓄积。

相反，如果抗体本身具有治疗作用，则较低DAR配合高度稳定的连接子，可能更有利于保留抗体的生物学功能，同时提供可控的附加细胞毒作用。

更进一步，研究人员已经开始开发双载荷甚至多载荷的ADC。

例如，一个ADC可以同时携带TOP1抑制剂，以及PARP、ATR、CHK1/CHK2或WEE1抑制剂中的一种，希望在一次靶向递送中同时攻击不同的DNA损伤应答环节。其他双载荷组合还包括STING激动剂+TOP1抑制剂，以及TOP1抑制剂+微管抑制剂。

这些设计背后的理念是：如果肿瘤能够通过单一路径产生耐药，就让一个ADC同时攻击多个具有互补性的肿瘤脆弱点。

ADC的靶点也可以不在肿瘤细胞上

传统ADC通常直接靶向癌细胞，但科学家发现，下一代ADC同样可以靶向肿瘤微环境。

一种策略是清除肿瘤中的免疫抑制细胞，例如调节性T细胞或髓源性抑制细胞；另一种策略则是靶向肿瘤基质中的细胞外基质蛋白，在肿瘤微环境中直接释放载荷。

这种设计甚至可能不要求ADC进入肿瘤细胞，而是在细胞外释放药物，因此对于高度纤维化、传统ADC难以充分穿透的肿瘤具有潜在意义。

从“做一个更好的ADC”到“设计更好的组合”

除了改变ADC本身，联合治疗也是提高ADC疗效的重要研究方向。

一种改善ADC肿瘤穿透的思路，是减少其在肿瘤外围被过早“截留”。在靶抗原高度表达的肿瘤中，ADC进入组织后容易迅速结合血管附近的肿瘤细胞，导致较少药物能够继续进入肿瘤深部。而当与其未偶联的骨架抗体联合使用时，这类抗体可竞争占据部分外围靶点，从而让更多ADC保持游离状态并进一步向肿瘤内部扩散。

另一类组合旨在提高肿瘤细胞对载荷的敏感性。例如，TOP1抑制剂与PARP、ATM或ATR等DNA损伤应答通路抑制剂具有生物学上的协同基础。同时，研究人员还观察到，ADC与免疫治疗联合已经表现出重要临床潜力。

然而，很多在机制上合理的组合，最终都可能受到毒性的限制。因此，真正的问题不是组合得越多越好，而是如何找到能够带来具有临床意义的额外获益、同时保持可接受安全性的组合。

ADC的下一站，不只是晚期肿瘤

ADC未来临床开发还有几个值得重点关注的方向。

首先是突破目前难以治疗且对传统化疗不敏感的肿瘤。现有ADC的成功主要集中在具有一定化疗敏感性的癌种，而在脑肿瘤、胰腺癌和软组织肉瘤等传统上对化疗不敏感的癌种中，现有ADC仍未表现出显著突破。因此，新的载荷以及改善ADC肿瘤穿透能力的技术可能是改善这些难治性肿瘤治疗效果的重要前提。

第二个方向是将ADC进一步前移到早期肿瘤。随着ADC进入新辅助和辅助治疗阶段，研究问题也随之改变：最佳疗程应该多长？应该如何与现有治疗整合？哪些患者真正需要ADC？是否可以根据早期治疗反应决定后续疗法？

第三个方向是改善患者生活质量。更加精准的载荷递送不仅可能提高疗效，也有机会减少正常组织毒性，并降低患者长期治疗负担。

第四个方向则是医疗可持续性。随着部分患者接受ADC后能够获得较长疾病控制，长期静脉输注会持续占用医疗资源。未来需要研究更合理的治疗持续时间，以及能否开发皮下注射制剂，使部分治疗能够在更便利的场景中完成，甚至支持居家给药。

下一代ADC，可能不存在“万能模板”

回顾ADC过去的发展历程，一个非常自然的思路是寻找“最佳抗体”“最佳连接子”“最佳载荷”或“最佳DAR”。然而对于不同肿瘤，限制疗效的环节可能完全不同。有些肿瘤的问题是ADC进不去，有些是靶点内化不足，有些是载荷不敏感，还有一些则容易产生耐药。相应地，不同疾病需要的抗体结构、连接子、载荷和DAR也可能完全不同。

因此，下一代ADC真正的变化，或许并不是某一个组件变得更强，而是从试图开发一种“通用ADC”，转向围绕不同肿瘤的生物学特征进行系统设计。从这个角度看，ADC正在经历一次重要的理念转变：从“用抗体精准递送一个毒素”，逐步走向“根据不同肿瘤类型、甚至每位患者的生物学特征，设计最合适的靶向偶联药物”。

而这或许才是“下一代ADC”真正值得期待的地方。

参考资料：

[1] Mosele F, Peltier A, Ozaki Y, Detappe A, Soria JC, André F. The next generation of antibody-drug conjugates. Nat Med. 2026 Aug;32(8):2774-2785. doi: 10.1038/s41591-026-04543-y. Epub 2026 Aug 3. PMID: 42547622.

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