Oncogene丨张剑/阮元元团队揭示AKAP13介导新一代HER2靶向治疗耐药的“自噬刹车”机制，提出A13联合治疗新策略

近年来，以德 曲妥珠单 抗（ T- DXd ）和酪氨酸激酶抑制剂图卡替尼（ Tucatinib ）为代表的新一代 HER2 靶向疗法，显著改善了 HER2 阳性晚期乳腺癌患者的生存预后【1-3】。然而，原发性和获得性耐药仍是制约患者长期获益的临床瓶颈。

近日，复旦大学附属肿瘤医院张剑教授团队与复旦大学基础医学院阮元元教授团队合作在Oncogene在线发表 题为 AKAP13 regulates GLI1/ULK1 axis and drive tumor resistance to next-generation HER2-targeted therap ies 的研究论文 。揭示A-激酶锚定蛋白AKAP13是驱动新一代HER2靶向治疗耐药的关键分子，并阐明其通过RhoA-PKA-GLI1-ULK1信号轴抑制细胞毒性自噬的精细机制。研究还证实，小分子AKAP13抑制剂A13可有效逆转耐药，为临床克服耐药提供了全新的联合治疗策略。

临床多组学锁定 AKAP13 ：既是耐药 “ 开关 ” ，也是预后 “ 哨兵 ”

研究团队首先依托一项图卡替尼临床试验，收集了原发耐药与治疗敏感患者的肿瘤样本。通过微量蛋白质组学分析，结合长期图卡替尼暴露构建的获得性耐药细胞模型转录组测序，交叉筛选出 AKAP13 、 TAPBP 和 DNEPP 等多个在两种耐药场景中一致性上调的候选分子。功能筛选证实， AKAP13 沉默可显著降低 HER2 阳性细胞株对图卡替尼的 IC₅₀ ，且这一效应依赖其 RhoGEF 结构域和 PKA 锚定功能 。

进一步临床病理分析显示， AKAP13 在乳腺癌组织中表达显著高于癌旁，在转移灶中表达高于原发灶，且与晚期 TNM 分期显著正相关。生存分析表明， AKAP13 高表达的 HER2 阳性乳腺癌患者，总生存期（ HR=2.53 ）和无远处转移生存期（ HR=5.83 ）均显著缩短。 这提示 AKAP13 不仅是耐药的功能驱动因子，更是潜在的可预测预后和疗效的生物标志物。

机制解析： AKAP13 通过 “RhoA→PKA→GLI1 核转位抑制 ” 关闭 ULK1 转录，刹车自噬

在机制层面，研究团队发现了 AKAP13 调控自噬的全新信号链。长期图卡替尼治疗会诱导自噬通路富集，但耐药细胞中自噬活性反而受抑，表现为 LC3B-II/I 比值下降、 p62 累积。 AKAP13 敲低则可显著恢复自噬流，且该效应依赖 ULK1—— 自噬启动的核心激酶。

进一步研究发现： AKAP13 的 RhoGEF 结构域激活 RhoA ，进而增强锚定在 AKAP13 上的 PKA 活性；活化的 PKA 抑制转录因子 GLI1 的核转位，从而削弱 GLI1 对 ULK1 启动子的转录激活 。分子动力学模拟结合突变体实验确认， GLI1 通过其精氨酸 592 残基与 ULK1 启动子结合，该位点突变可完全消除 ULK1 的转录激活。

令人关注的是，该机制的核心逻辑是： AKAP13 高表达 →ULK1 转录受抑 → 自噬被 “ 刹车 ”→ 细胞逃脱由过度自噬引发的死亡 → 产生耐药。 这一发现与经典 “ 自噬促生存 ” 的耐药模型不同，揭示了一种 “ 抑制自噬性死亡 ” 的耐药新范式。

体内外验证： A13 协同 T- DXd / 图卡替尼，类器官模型证实临床转化潜力

研究团队使用 AKAP13 小分子抑制剂 A13 进行联合用药验证。在 2D 、 3D 肿瘤球及体内原位移植瘤模型中， A13 与图卡替尼联用均表现出显著协同效应 ，可有效抑制肿瘤生长并延长荷瘤鼠生存期，且未观察到明显毒性。

更具临床转化价值的是，研究团队利用经穿刺获取的 T- DXd 耐药患者肿瘤组织，成功构建了 患者来源类器官（ PDO ）模型 。在 T- DXd 耐药类器官中， AKAP13 表达显著上调； AKAP13 敲低或 A13 处理均可显著恢复类器官对 T- DXd 和图卡替尼的敏感性，证实该机制在真实临床耐药场景中的普适性。

临床启示与展望

该研究不仅揭示了 HER2 靶向治疗耐药的全新机制，更提供了清晰的临床转化路径：

1. AKAP13 可作为疗效预测标志物 ，帮助临床早期识别 T- DXd 或图卡替尼潜在耐药人群，指导治疗策略升级；

2. AKAP13 抑制剂 A13 有望成为联合用药的 “ 伴侣分子 ” ，通过重新激活细胞毒性自噬，逆转耐药，延长患者获益时间；

3. 研究提示自噬调控在 HER2 靶向治疗中的角色需重新审视 —— “ 促自噬死亡 ” 而非 “ 抑自噬生存 ” 可能是更优的协同策略 。

在该项研究中，复旦大学附属肿瘤医院 张剑教授和 复旦大学基础医学院 阮元元 为论文共同通讯作者，复旦大学附属肿瘤医院 在读博士生郭晴 为本文第一作者。

DOI：https://doi.org/10.1038/s41388-026-03931-5

制版人：十一

参考文献

1 Shah M, Wedam S, Cheng J, Fiero MH, Xia H, Li F et al. FDA Approval Summary: Tucatinib for the Treatment of Patients with Advanced or Metastatic HER2-positive Breast Cancer.Clin Cancer Res2021; 27 : 1220–1226.

2 Corti C, Criscitiello C. Tucatinib approval by EMA expands options for HER2-positive locally advanced or metastatic breast cancer.ESMO Open2021; 6 : 100063.

3 Modi S, Saura C, Yamashita T, Park YH, Kim S-B, Tamura K et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer.New England Journal of Medicine2020; 382 : 610–621.

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（*排名不分先后）

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