EGFR×c-MET，成熟靶点成药难！

EGFR×c-MET算创新药里好讲故事的组合。

EGFR是被充分验证的肺癌驱动基因之一，而MET是EGFR-TKI治疗后经典的旁路耐药机制。主路被堵，从MET绕过去，那把两条路一起封掉，岂不是牛牪犇！

礼来最早开发的EGFR×MET双抗LY3164530，因疗效有限和EGFR毒性而终止；强生后来居上，Amivantamab把这对靶点做成上市产品，而且适应症不断往前线和新瘤种扩张。

到ADC时代，AZ 搞了EGFR×MET双靶ADC （AZD9592）临床前还可以，但因PK/PD表现不理想被砍。

扒拉下，胖猫发现后续还有20条管线在这个战场前赴后继。即使是如此成熟的靶点，把他们做成新产品也不是随便就能成的。

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EGFR和c-MET天然搭

EGFR和MET都是受体酪氨酸激酶。

虽然配体不同，但下游信号高度重叠，都可接入RAS–RAF–MEK–ERK、PI3K–AKT–mTOR和STAT网络，影响肿瘤细胞的增殖、生存、迁移和侵袭。

对肿瘤来说，EGFR和MET并不是两条互不相干的道路。尤其在EGFR驱动型NSCLC里，这种关系非常典型。

EGFR-TKI把主驱动信号压下去，MET又重新把下游PI3K–AKT信号衔接起来，肿瘤就这么绕过EGFR抑制了。

所以肿瘤把EGFR作为首要通路，而拿MET做了备胎。

这就成了设计EGFR×MET双抗的底层逻辑，同时封锁两条通路，不让肿瘤在EGFR和MET间进行旁路补偿。

到ADC时代，EGFR和MET的价值又发生了深刻变化。

如果肿瘤细胞同时高表达EGFR和MET，双抗就有机会利用双靶共结合产生更强的亲和力，同时改善受体聚集和内化，再把payload送进细胞。

这时ADC利用的不是EGFR和MET的信号代偿，而是作为两个物理抓手，利用他们在肿瘤上的表达组合，形成比单靶更好的递送方案。

所以从进入临床项目看，EGFR×MET 已形成两个相当清晰的阵营：

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EGFR➕MET双抗

同样是EGFR×MET，为啥礼来的LY3164530白扯，强生的Amivantamab却成了？

LY3164530是礼来以MET抗体emibetuzumab为基础，加上EGFR组合的双抗。

进入Phase I以后，很快遇到尴尬的剂量问题，充分抑制MET要的药物暴露明显高于EGFR。

换句话说，剂量如果低一点，EGFR被抑制，MET却还不够；继续加剂量，MET覆盖了，但正常组织的EGFR开始吃不消。

最后看到的就是很典型的EGFR毒性。

29名患者中，83%出现皮疹或痤疮样皮炎，17%达到Grade 3/4，同时还有低镁血症、甲沟炎和黏膜炎等问题。而疗效端只有3例PR，ORR 10.3%。

LY3164530还有另个问题，没找到清楚的目标患者。

Phase I入的是各种晚期实体瘤，真正存在MET amplification或者明确EGFR驱动异常的患者很少。

最后即使出现了几个PR，也很难说清是EGFR抑制起作用，还是双靶点真的带来了额外价值。

Amivantamab充分吸取了教训，结构采用简单的1+1，一只Fab抓EGFR，一只Fab抓MET。

而且并没一味追求把EGFR结合做到特别强，同时MET的亲和力做了相应提高。

如果一个正常细胞主要表达EGFR，而MET不高，Amivantamab只有一只手能抓住，结合不会特别牢；但到了EGFR和MET同时高表达的肿瘤细胞上，两只手一起抓，整体结合就会明显增强。

这其实给双抗增加了一层选择性。

Amivantamab还有一个LY3164530没充分利用的设计，Fc效应。它采用低岩藻糖化IgG1 Fc，除阻断EGFR和MET信号、促进受体下调，还可以调用NK细胞和巨噬细胞参与杀伤。

更重要的是，它临床目标患者群体很清晰，EGFR exon20 insertion NSCLC。这个群体驱动基因明确，又缺少好的靶向药。在CHRYSALIS研究中，经铂类治疗后患者ORR达40%，中位DoR超11个月。

所以这两个项目放在一起，谁厉害谁笨就一清二楚了～

先行者如果不好好干未必能拔得头筹，可能沦为蹚地雷的炮灰～

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Modality升级，不代表成功率升级

Amivantamab成功后，把EGFR×MET进一步做成ADC是一个非常自然的想法。

阿斯利康的AZD9592就是沿着这条路走得非常远的项目之一。

它的分子设计通过MET高亲和力、EGFR相对低亲和力，希望减少正常组织EGFR结合；双靶共表达又可以加强内化，再用payload完成杀伤。

从机制到动物模型，都还算通顺，但最终因PK/PD表现不够理想被终止。

这事说明BsADC不是一个好双抗，再加一个好毒素的简单加法。变量不是变多一点，而是直接多了一整个系统。

EGFR×c-MET是非常典型的靶点成熟，产品难搞。

过去十几年靶点本身几乎没变，一直变化的是行业对靶点的理解和药物的创新形式。

LY3164530和 AZD9592提醒 我们，两个正确靶点叠在一起，并不会自动创造一个新的创新药出来～

真正的问题还需要从亲和力、Fc、受体命运和临床开发的整体设计来整体思考；

总之，欢迎各路大佬扫码加入胖猫的知识星球啦，大家一起学习，避坑！成长+搞钱～