【Angew. Chem.】上海科技大学杨晓瑜课题组：基于大环酮前手性轮烷立体选择性合成机械平面手性轮烷与机械几何异构体

导语

轮烷是一类经典的机械互锁分子（MIM）（图1a），即便其独立的组成单元本身不具备手性，仍能展现独特的机械立体化学，机械平面手性（MPC）轮烷与机械几何异构（MGI）轮烷便是典型代表（图1b）。然而，如何简便、高立体选择性地合成这类特殊轮烷立体异构体，尤其是借助催化不对称手段实现高效制备，至今仍是一大难题。一方面，催化不对称合成是构建手性分子最为简洁高效的路径。然而受轮烷分子尺寸较大、构象柔性强、动态行为复杂等因素限制，通过催化去对称化策略构筑MPC轮烷的研究直至近年才逐步兴起（2021 Zhu, 2025 Yang）（图1c）。另一方面，现有的MGI-1型轮烷合成体系大多依赖杯芳烃及其类似大环骨架，针对Schill型MGI-1轮烷的相关研究则十分有限。近期，有研究利用含亚砜前手性单元大环与半轴之间的氢键相互作用，借助AT-CuAAC反应实现了Schill型MGI-1轮烷的高非对映选择性合成（2024 Goldup）（图1d）。

上科大杨晓瑜课题组近期设计了一种大环酮骨架前手性轮烷，并以此为通用分子平台，开发了两类立体选择性合成策略，可分别制备MPC与MGI两种轮烷立体异构体。具体而言，发展了有机小分子催化的不对称缩合反应，利用芳基羟胺与该前手性轮烷反应打破分子整体对称性，高效合成含肟醚结构的MPC轮烷，产物对映选择性优良至优异；同时通过大量对照实验，阐明了该反应体系手性诱导的内在机制。此外，含肟醚的MPC轮烷可经两步贝克曼重排转化为大环内含内酰胺结构的新型MPC轮烷，且手性纯度基本得以保留。另一方面，只需调控该大环酮轮烷的还原反应条件，即可实现羰基的非对映选择性还原，得到一对Schill型MGI-1轮烷（图1e）。

图1. 轮烷立体异构体及其立体选择性合成（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

前沿科研成果

MPC轮烷的对映选择性合成

作者选取含二芳基酮大环的前手性轮烷1a作为模型底物，该底物可通过无金属活化模板合成方法简便制备。经系统条件筛选，确立最优反应条件：于−20℃、四氯化碳体系中，选用A9作为催化剂，5Å MS为添加剂，投入1.2当量羟胺2a，以96:4的er值获得机械平面手性轮烷3a。随后作者开展各类取代苯基羟胺的底物拓展，相关底物均以较高收率、良好至优异的对映选择性得到目标MPC轮烷（3a~3r）；实验结果表明，带有吸电子取代基的苯基羟胺能够实现优异的对映选择性控制。在此基础上，作者进一步考察轮烷骨架的底物适用范围，对大环间位进行二取代修饰（3s），或是在大环中引入邻苯二酚结构单元（3t~3v）、萘二酚结构单元（3w），反应均可保持良好的对映选择性。在对苯甲酰胺型轴结构开展系统研究后发现：轴分子苄胺端的3,5-双三氟甲基可替换为其他取代基（3x、3y）；苯甲酸端带有3,5-二叔丁基取代，以及两端同时修饰的底物（3z、3aa）同样能够顺利发生反应，仅立体选择性出现小幅下降。该方法并不局限于苯甲酰胺型轴，氨基甲酸酯、脲、磷酰胺、磺酰胺等多种轴骨架（3ab~3ae）均可兼容，以中等至良好的对映选择性获得相应MPC轮烷。尽管上述底物与模板底物结构差异显著，且未针对各类底物开展条件专项优化，致使对映选择性略低于标准底物，该结果仍充分证实这套不对称催化策略在MPC轮烷合成中拥有优异的骨架普适性。（图2）

图2. 手性磷酸催化不对称肟醚化反应构建机械平面手性轮烷的底物适用范围（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

MPC轮烷的结构表征与机理研究

虽然作者未能获得机械平面手性轮烷3a的单晶结构，但通过对比其在氘代氯仿中25 ℃下的¹H核磁共振谱，与轴1a’、大环1a’’的核磁信号，完成了完整结构解析（图3a）。轴上苄基亚甲基（Hb）与大环苄基亚甲基（H5、H5’）在单独分子中均为单峰，组装成轮烷后裂分为耦合双峰，证明大环空腔内形成了显著的机械手性环境。此外，轴的酰胺N-H质子（Ha）在形成轮烷后大幅低场位移，化学位移增量Δδ = +1.06 ppm，这一现象印证了单晶1a中观测到的轴-大环分子间氢键作用。轴上双三氟甲基苯环的芳香氢（Hc、Hd）化学位移同样发生明显改变，说明轴与大环之间存在芳环-芳环堆积相互作用。

使用10 mol%的(S)-A9催化反应，可高效得到3a的对映体ent-3a（图3b）。借助手性固定相高效液相色谱，并与消旋样品对比，证实3a与ent-3a互为对映体。同时利用圆二色谱（CD）表征了手性轮烷3t和其对映异构体，谱图呈现完美镜像关系，进一步验证产物的手性特征（图3c）。

为揭示该反应高对映选择性的来源，作者开展了一系列对照实验。首先采用烷基二酮型前手性轮烷1af在标准条件下反应，所得产物3af立体选择性显著下降，说明大环上芳环至关重要，芳环可与轴产生芳环堆积，是催化剂区分两个前手性面的关键（图3d）。综合所有底物数据，总结出两条规律：1）R²基团对立体控制影响极大，叔丁基取代时选择性最优，苯基次之，三氟甲基效果最差；2）R¹基团的影响相对微弱，其中三氟甲基取代优于其余取代基。（图3e）

底物拓展过程中作者发现，芳基羟胺的电子效应显著调控反应立体选择性。为此，作者将产物对映选择性log(er)与对位取代基Hammett常数σp建立线性关联，开展Hammett动力学研究（图3f）。拟合结果显示二者线性相关性优异（R² = 0.96），拟合斜率ρ为正值。该规律表明：芳环上吸电子基团吸电子能力越强，反应的手性区分效果越好。作者还设计竞争实验，将含大环酮的轮烷1a分别与对硝基、甲基取代苯基羟胺混合反应，结果证实吸电子取代羟胺反应速率更慢。针对模板反应3a开展非线性效应实验，产物对映纯度与催化剂对映纯度呈严格线性关系，证明对映决速步骤仅结合一分子手性磷酸催化剂（图3g）。

结合上述所有实验结果与已有文献报道，作者提出完整催化反应机理（图3h）：手性磷酸通过双氢键同时活化大环酮与芳基羟胺，形成过渡态TS-1；芳基羟胺优先从位阻更小的双三氟甲基苯一侧进攻酮羰基，生成机械几何异构中间体INT-A，该非对映选择性可由其他亲核试剂加成产物的单晶结构佐证。随后(R)-CPA通过羟基、羟胺基团的双重氢键双功能活化，促使一分子水脱除，芳氧基向分子外侧排布，最终生成(Smp)构型机械平面手性轮烷3，该脱水步骤为整个反应的对映选择性决定步骤。

图3. 机械平面手性轮烷的结构表征与机理探究（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

MGI-1轮烷的立体选择性合成

在验证大环酮型前手性轮烷可用于对映选择性合成MPC轮烷后，作者将研究重心转向通过酮羰基还原实现MGI-1轮烷的非对映选择性制备（图4a）。当采用三叔丁基硼氢化锂（L-Selectride）作还原剂，立体控制效果最佳，非对映体比例(Em)-4a:(Zm)-4a可达30:1。有趣的是，当低温硼氢化钠/四异丙氧基钛体系即可反转立体选择性倾向，产物比例(Zm)-4a:(Em)-4a变为1:2.0。两种异构体分子内相互作用存在明显差异，极性区分度高，可通过柱色谱简便分离，获得单一纯立体异构体，并通过其单晶结构确定了绝对构型（图4b）。

建立两套选择性可控还原方法后，作者开展机械几何异构轮烷的底物拓展研究（图4c）。采用L-Selectride还原条件，多种大环酮前手性轮烷、均可高非对映选择性得到(Em)型产物；该体系兼容苯甲酰胺、脲、磺酰胺类轴骨架，但不适用于磷酸酯型轴底物4g。而针对4g，作者选用条件更温和的Luche还原，以13:1的dr得到(Em)-4g。将低温硼氢化钠/四异丙氧基钛体系应用于全部底物，均可实现立体选择性反转，优先生成(Zm)型异构体，仅整体选择性偏低，但也可实用化制备单一MGI轮烷。

图4. 1型机械几何异构体轮烷的立体选择性合成（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

手性产物的衍生化

为验证该合成方法的实用价值，作者开展了MPC轮烷的克级放大不对称合成实验（图5a）。以0.5 mmol（452 mg）前手性轮烷1a为原料，采用标准反应条件，可得到461 mg目标MPC轮烷3a，分离收率87%，对映体比例96:4。反应所用手性磷酸催化剂A9可经柱色谱几乎完全回收，且回收催化剂重复使用时，反应活性与立体选择性均无衰减。

为进一步拓展产物应用潜力，作者探究了含肟基MPC轮烷的立体专一贝克曼重排转化（图5b）。首先在甲醇钠强碱性条件下脱除3a分子中的对硝基苯氧基，得到游离肟中间体3a’；随后向中间体体系加入三氟甲磺酸酐，触发贝克曼重排，以60%收率得到大环内酰胺型全新MPC轮烷6a，产物er值为92.5:7.5。两步转化过程中原料手性纯度基本保留，手性传递效率达93%（对映专一性e.s.）。该两步流程可拓展至一系列大环、轴结构各异的含肟MPC轮烷底物（6s、6t、6x、6ab），均能以良好收率得到对应内酰胺型产物，且所有转化的对映专一性均高于90%。鉴于内酰胺骨架MPC轮烷化学稳定性优异，作者继续对其进行多样化衍生修饰（图5c），包括硫代以及溴代衍生化，在转化过程中全程手性纯度完全保持。并且成功得到溴代产物7a的单晶，结合贝克曼重排立体化学规律，可反推所有肟类前体轮烷3的绝对构型为(Smp)。

图5. 含肟基机械平面手性轮烷的放大不对称合成与衍生化修饰（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者设计并构建了一种大环酮型前手性轮烷通用分子平台，由此开发出两种高效立体选择性合成策略，可分别制备MPC与MGI两类轮烷立体异构体。以手性磷酸为催化剂，该前手性轮烷与芳基羟胺发生不对称缩合反应，能高收率、高对映选择性得到MPC轮烷；并通过大量对照实验系统阐释了该反应的催化机理与立体选择性来源。同时，含肟醚结构的MPC轮烷可经两步贝克曼重排转化为大环内酰胺修饰的新型MPC轮烷，转化过程中手性纯度基本得以保留。另一方面，仅通过调控还原反应条件，即可对大环酮的羰基实现非对映选择性还原，分别得到两种Schill型MGI-1轮烷，而该类异构体此前相关研究十分匮乏。这种由单一前体模块化、高立体选择性构建多种轮烷立体异构体的合成思路，将为机械互锁分子立体异构体的合成及功能应用研究提供重要启发。

教授简介

杨晓瑜，上海科技大学研究员、博导。2007年在南京大学化学化工学院或学士学位，导师蒋锡群教授。2012年在中科院上海有机化学研究所获博士学位，导师俞飚研究员。2013年-2016年，于加州大学伯克利分校从事博士后研究，合作导师F. D. Toste教授。2016年7月起，加入上海科技大学物质科学与技术学院任助理教授、研究员、博士生导师。长期从事不对称催化、糖化学、天然产物全合成研究。曾入选国家优秀青年基金项目（2022）、上海市浦江人才计划（2017），2020年度“Thieme Chemistry Journals Award”、2023年浦东新区明珠计划“菁英”人才等。以通讯作者、第一作者（并列）在Science、Chem、Angew. Chem. Int. Ed.、J. Am. Chem. Soc.、Nat. Commun.和Sci. Adv.等著名杂志发表多篇论文。

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论文信息

Stereoselective Synthesis of Mechanically Planar Chiral Rotaxanes and Mechanical Geometric Isomers from a Macrocyclic Ketone-Based Prochiral Rotaxane

Jinmiao Zhou, Qinghai Zhou, Yuheng Ma, Huanchao Gu, Mengyao Tang, Zidan Ye, Qianwen Jiang, Songliang Li, Siqi Lyu, Lele Zhang, Xianhui Hou, Xiaoyu Yang*

Angew. Chem. Int. Ed.,2026, https://doi.org/10.1002/anie.2661433

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