Nat Commun丨张青锋/尚晓敏/刘亚丽等揭示重症疟疾致病基因的关键调控因子

疟疾（ malaria ） 是由疟原虫感染引起的 全球三大传染病之一 。世界卫生组织数据显示，全球每年仍有 2 亿 多 人感染疟疾，并造成 60 余万 人死亡 。 其中，由 恶性疟原虫（ Plasmodium falciparum ）引起的重症疟疾，尤其是脑型疟疾，是导致死亡的主要原因之一。

恶性疟原虫通过高度复杂的免疫逃避机制在人体内长期生存，其中 抗原变异是其适应宿主免疫压力的关键策略 。疟原虫基因组中包含约 60 个编码红细胞表面 变异 抗原 PfEMP1 的 var 基因。为了逃避免疫系统识别，疟原虫通过严格的表观遗传调控机制，使同一时间通常仅有一个 var 基因处于表达状态，而其余 var 基因则处于沉默状态。其中， upsA 型 var 基因 编码的 PfEMP1 变体能够 高效结合 人脑微血管内皮细胞受体 EPCR （ endothelial protein C receptor ）等关键分子，促进感染红细胞黏附并导致微血管阻塞，被认为是诱发脑型疟疾和其他严重临床症状的重要毒力因子。然而，在大多数普通感染和无症状感染患者中， upsA 型 var 基因表达水平极低，而在部分重症感染过程中，这些高致病性毒力基因的异常激活 ，并 与疾病严重程度密切相关。因此， 疟原虫如何动态调控 upsA 型 var 基因表达，是 阐明 重症疟疾 发生机制 的关键科学问题。

2026 年 8 月 6 日，同济大学张青锋团队联合中南大学尚晓敏、 南昌医学院刘亚丽等 团队在Nature Communications杂志在线发表了题为 A critical role of the histone lysine demethylase JmjC1 in regulating severe malaria-associated virulence genes in Plasmodium falciparum 的一项研究 ， 揭示了这一关键调控机制。研究发现，组蛋白去甲基化酶PfJmjC1是调控恶性疟原虫异染色质状态、特异性沉默重症相关upsA型var基因的重要表观遗传调控因子，为理解疟原虫毒力调控机制及开发新的抗疟干预策略提供了重要理论依据。

在本研究中， 研究团队利用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术构建了 PfJmjC1 标签化虫株，并结合蛋白互作和染色质定位分析发现， PfJmjC1 能够与异染色质核心蛋白 PfHP1 等调控因子形成互作网络，并富集于 H3K9me3 标记的异染色质区域，参与维持疟原虫基因组沉默状态。而缺失 PfJmjC1 后，大量原本处于沉默状态的异染色质区域发生异常激活，其中 upsA 型 var 基因表达显著升高。与此同时，疟原虫表面 PfEMP1 抗原表达谱发生改变，单个寄生虫可同时检测到多个亚型 PfEMP1 表达，提示 PfJmjC1 对于维持 var 基因互斥表达机制具有关键作用。

为了进一步解析 PfJmjC1 介 导毒力基因沉默的分子机制，研究人员分析了 PfJmjC1 缺失后全基因组范围内组蛋白修饰变化。结果发现， PfJmjC1 缺失导致转录激活相关修饰 H3K4me3 和 H3K9ac 显著增加，而异染色质标志修饰 H3K9me3 明显降低。结合 PfJmjC1-ChIP 分析发现， PfJmjC1 能够优先结合 upsA 型 var 基因启动子区域，通过调控局部组蛋白修饰稳态，维持 H3K9me3 富集状态并建立异染色质环境，从而特异性维持 upsA 型 var 基因的沉默，限制其异常激活。 此外，条件性降解实验证明， PfJmjC1 对 upsA 型 var 基因的调控具有动态和可逆性，其蛋白水平变化能够快速影响毒力基因表达状态。 最后 研究发现， PfJmjC1 还参与维持疟原虫核内三维染色质结构 。缺失 PfJmjC1 后， 端粒与 var 基因形成的异染色质空间组织受到破坏， upsA 型 var 基因重新定位并获得转录活性。

综上所述，该研究揭示了恶性疟原虫控制重症相关毒力基因表达的新型表观遗传机制。此前，张青锋课题组已发现 PfRNase II 能够通过 转录后调控 机制特异性维持 upsA 型 var 基因沉默（ Nature, 2014 ），揭示了 upsA 类毒力基因调控的重要层面。而本研究进一步发现，组蛋白去甲基化酶 PfJmjC1 作为 upsA 型 var 基因特异性的转录调控因子，通过协调组蛋白修饰状态并维持异染色质空间结构，将高危 upsA 型 var 基因稳定限制于沉默状态，从而调控疟原虫毒力相关表型。 该研究首次揭示了恶性疟原虫在转录水平上特异性控制重症相关毒力基因表达的表观遗传调控机制，进一步完善了 upsA 型 var 基因 在 转录 及 转录 后 调控的多层次调控网络。 该发现不仅拓展了对疟原虫抗原变异和毒力调控机制的认识，也为靶向疟原虫表观遗传调控网络、开发重症疟疾防治新策略提供了潜在方向。

同济大学唐若愚 博士后 、庞嘉垚博士、邓逸菲博士、厦门大学 矫 志伟博士为该论文共同第一作者。 沈阳农业大学陈启军教授团队为本研究提供了大力支持。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-76395-6

制版人： 十一

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