Adv Sci | TOLLIP通过调控角质形成细胞中PKM2介导的糖酵解抑制银屑病进展

银屑病（ Psoriasis ）是一种 常见的 慢性炎症性皮肤病， 其 核心病理 为角质形成细胞的异常增殖和 炎性细胞的 局部 浸润【1, 2】。 近年 来 ，角质形成细胞 已被视为银屑 病进展 的主动调控者，而非单纯的炎症效应靶点【3】。其中， 有氧糖酵解的 显著 增强 被认为 是银屑病 角质形成细胞 中最为突出的代谢重编程事件之一， 既可驱动 细胞过度增殖 ，又能促进 炎症因子释放【4】。然而， 调控 该代谢异常的上游分子 机制仍 不 明确，寻找关键代谢调控因子， 对于 解析 银屑病 发病机制和开发新 治疗 策略 具有重要意义。

近日，河北大学 DNA 损伤修复研究中心的 闫珍珍 博士 和 吴琛 教授 作为 共同通讯 作者， 在 Advanced Science 杂志上 在线 发表题为 TOLLIP Inhibits Psoriasis Progression via Suppressing PKM2-Mediated Glycolysis in Keratinocytes 的研究 论文 。该研究揭示TOLLIP蛋白可直接结合糖酵解限速酶PKM2，抑制其酶活性并削弱角质形成细胞有氧糖酵解，从而减轻细胞增殖及炎症反应，为银屑病的代谢干预提供了全新靶点。

该团队 首先整合 公开数据库 中的 转录组 和 单细胞 测序数据 ，并结合 临床 样本 、小鼠及细胞 模型 ， 发现 TOLLIP 在银屑病皮损 的角质形成细胞 中 表达 显著上调 ， 说明 TOLLIP 与 银屑病的发生发展 密切关联 。为进一步明确 TOLLIP 的功能 ， 团队 利用 Tollip 敲除小鼠 ，构建 咪喹 莫特（ IMQ ）诱导的银屑病模型 。结果显示 Tollip 缺失 小鼠的 皮损 明显加重 ，角质形成细胞异常增殖及炎症细胞浸润 显著增强 ；而角质形成细胞 中 特异性恢复 Tollip 表达后，上述病理变化 均得到明显改善。体外过表达 和敲低 实验 也 进一步证实， TOLLIP 能够抑制角质形成细胞增殖及炎症反应，说明 TOLLIP 在银屑病中发挥保护作用。

为探究其作用机制， 该团队通过 分析 T OLLIP 蛋白互作数据 ，结合 免疫共沉淀 及 Pull Down 实验 证明 ， TOLLIP 可直接结合糖酵解关键酶 PKM2 。进一步研究 表明 ， T OLLIP 通过促进 PKM2 泛素化 修饰 抑制其酶活性， 从而 降低 角质形成细胞的 葡萄糖消耗、乳酸生成、细胞外酸化率 （ ECAR ） 及 糖酵解 相关基因表达。 更为关键的是，当使用 PKM2 抑制剂 Shikonin 处理后， TOLLIP 缺失所引发 的 糖酵解活化 、角质形成细胞增殖及炎症反应 均被明显逆转 ， 这 证明 TOLLIP 正是 通过 PKM2 介 导的 糖酵解 来 发挥保护作用。

在干预策略探索 方面 ，该研究 发现 ， 仅 TOLLIP 的 CUE 结构域（ 179 – 274 aa ）即可获得与全长蛋白相似的生物学功能，显著抑制 角质形成细胞 有氧 糖酵解 、增殖及炎症反应。利用 腺相关 病毒（ AAV ） 分别递送全长 Tollip 及 其 179 – 274 aa 功能片段，两者均可明显缓解 IMQ 诱导的小鼠银屑病样皮损， 并 降低炎症细胞浸润及糖酵解相关基因表达。 这一发现精准定位了 TOLLIP 蛋白的核心功能区域，为开发基于该结构域的多肽类药物提供了直接的实验依据与理论支撑。

总 之 ，该研究 系统阐明了 “ TOLLIP – PKM2 –糖酵解 ” 这一调控轴在银屑病中的保护机制 ， 揭示了 TOLLIP 通过促进 PKM2 泛素化抑制 其酶活性，进而抑制 糖酵解， 改善银屑病进程 。 这不仅深化了我们对角质形成细胞代谢调控的理解，更为开发靶向糖酵解通路的银屑病治疗策略提供了全新候选靶点。

河北大学生命科学学院硕士研究生 姜秀焕为本文的 第一作者 ， 刘秀华教授、王亚光实验师 ， 硕士研究生乔子畅、冯可欣、谭卓 及本科生韩青霞 共同 参与了该研究。河北 工程 大学附属医院 申娜、 苗国英主任 医师 为该研究提供了大力 支持和帮助 。河北大学生命科学学院 DNA 损伤修复研究 中心的 闫珍珍和 吴琛教授 为 本文的共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202523390

制版人：十一

参考文献

1. Boehncke, W.H. & Schön, M.P. Psoriasis.Lancet386 , 983-994 (2015).

2. Griffiths, C.E.M., Armstrong, A.W., Gudjonsson, J.E. & Barker, J. Psoriasis.Lancet397 , 1301-1315 (2021).

3. Zhou, X., Chen, Y., Cui, L., Shi, Y. & Guo, C. Advances in the pathogenesis of psoriasis: from keratinocyte perspective.Cell Death Dis13 , 81 (2022).

4. Wei, L., Zhang, B., Tu, Y. & Liu, A. Research Progress on Glycolysis Mechanism of Psoriasis.Psoriasis(Auckl) 14 , 195-206 (2024).

学术合作组织

（*排名不分先后）

推荐直播

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘