Genome Biol丨方燕姗/李婉津团队发现细胞应激通路的转录“监控器”——CDC5L蛋白

细胞进化出多种复杂而精密的分子和细胞机制来应对环境胁迫。细胞既要及时激活特定的应激响应程序应对胁迫以求生存，同样也必须在无胁迫或仅有轻微胁迫时防止这些应激程序的自发或过度激活。然而，细胞如何监控这些应激机制尚不十分清楚。此外，细胞如何协调增殖分裂与应激存活之间的平衡也有待探究。

应激颗粒 (stress granule) 的组装是细胞应对胁迫的重要响应机制之一。一般认为，应激颗粒的动态组装与解离有助于提升细胞在胁迫条件下的存活几率，而其异常形成则可能促进病理性蛋白聚集，进而参与肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 等神经退行性疾病的发生。然而，目前诱导和研究应激颗粒的实验条件往往涉及亚砷酸盐等细胞毒物或热休克等剧烈物理刺激，鲜少有内源基因功能缺失或减弱导致应激颗粒形成的报道。这不禁令人怀疑：应激颗粒究竟是否属于一种内在的、受遗传调控的真实生理事件？

近日，中国科学院上海有机化学研究所方燕姗团队和李婉津团队在Genome Biology上发表题为 CDC5L functions as a transcriptional repressor to safeguard against overactive stress response and promote survival 的论文。该研究发现，下调内源基因Cell Division Cycle 5 Like (CDC5L) 引起应激颗粒的自发组装，并阐明CDC5L通过负调控PERK–eIF2α通路的表达水平来抑制应激颗粒的形成。研究进一步揭示，CDC5L蛋白具有直接调控基因表达的新功能——作为应激通路的转录“监控器”，防止细胞过度应激，从而维持细胞稳态、促进细胞存活。

过往研究认为，CDC5L的生物学功能主要在于推动细胞分裂周期的进程，以及作为PRP19/CDC5L剪接体复合物的核心组分调控前体mRNA剪接。有趣的是，该研究发现CDC5L对应激颗粒的调控，并不依赖于其在细胞周期或PRP19/CDC5L剪接体复合物中的已知功能。

进一步研究发现，CDC5L对应激颗粒的调控依赖PERK-eIF2α信号通路。在经典应激条件下，蛋白激酶PERK (PKR-like ER kinase) 被激活并磷酸化下游的真核翻译起始因子eIF2α，进而启动应激颗粒的组装。当CDC5L下调时，PERK的总蛋白水平显著升高，即使在没有胁迫刺激的情况下，细胞内活化的PERK蛋白丰度也足以引起应激颗粒的自发组装。与此一致，过表达CDC5L 则可抑制应激条件诱导的应激颗粒形成。通过构建PERK启动子的荧光素酶报告基因系统并结合ChIP-PCR等实验，研究团队进一步揭示，CDC5L蛋白通过DNA结合域结合PERK的启动子区域，从而抑制PERK的转录。

在接下来的工作中，研究团队通过RNA-seq和ChIP-seq分析发现，CDC5L不仅调控PERK，还与超过2,000个基因的启动子区域结合并发挥转录调控作用。尤为突出的是，这些靶基因可分为两个功能截然相反的阵营：CDC5L促进细胞分裂周期相关基因的表达，同时抑制细胞应激响应通路相关基因的表达。值得一提的是，这一促进与抑制并存的双重转录功能是同步进行的，而非在不同细胞类型或不同细胞状态下发生的功能转换。通过对测序数据的深入分析，研究人员发现这两类基因的启动子区域具有不同的DNA motif特征，提示CDC5L可能通过识别不同的DNA序列模块并分别招募不同的辅因子，从而实现对特定细胞程序的差异化转录调控。

应激反应是细胞应对环境胁迫不可或缺的机制。那么，提高应激反应水平是否可以提高细胞和个体在胁迫条件下的生存率呢？为回答这一问题，研究团队分别利用人源细胞和果蝇模型进行了检测。结果显示，CDC5L的下调虽然显著增强了细胞对应激的敏感性和反应强度，但这并未提高生存率，反而加速了应激条件下的细胞死亡并显著削弱了果蝇在热休克后的恢复能力。

综上所述，该研究揭示了一种基于转录的全新机制，可以防止应激通路不当激活；发现了CDC5L在转录调控中的双重角色，将其抑制应激颗粒的作用与其在细胞周期和前体mRNA剪接中的已知功能区分开来；并由此建立了转录失调、过度应激与细胞适应性下降之间的机制联系（图1）。CDC5L这一转录调控新功能及其分子机制的发现，不仅为应激颗粒形成的遗传学基础提供了有力证据，而且为理解细胞如何从更高组织层级监控和协调增殖分裂与应激存活之间的平衡提供了新范式。

中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心方燕姗研究员与李婉津研究员为该论文的共同通讯作者，博士研究生李顺意、钱贝托、邱枫为共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1186/s13059-026-04224-6

方燕姗课题组欢迎对神经损伤和神经退行性疾病感兴趣的学生及博士后加入！

制版人：十一

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