【ACS Catal.】加利福尼亚大学：无外加碱条件下铜催化的烷基胺/醛多组分合成1,1-氨基硼烷

导读

近日，加利福尼亚大学Erik A. Romero报道了一种无外加碱、铜催化的多组分反应，用于从醛、烷基胺和联硼酸频哪醇酯（B₂Pin₂）合成1,1-氨基硼烷。可在操作简便的条件下直接获得可分离的1,1-氨基（频哪醇）硼烷，底物适用范围广泛，所得产物可不经色谱纯化可直接分离获得。此外，该类产物实现了克级至十克级规模的制备，并可进行多种后续衍生化转化。

成果

在C–B键构建领域，铜催化硼化反应已成为一项基础性转化。这很大程度上得益于Cu–硼基物种（Cu-boryl）作为关键活性中间体的参与。尽管应用广泛，该活性中间体存在固有局限性：对空气和湿气的高度敏感性、依赖强外加碱来原位生成，以及与其形成或催化循环相干扰的官能团相容性较差。这些限制引发了一个更广泛的问题：对已知可生成Cu–硼基物种的条件的普遍依赖，是否已在客观上限制了C–B键构建的互补策略的发现。尽管铜–硼基物种在其他方面应用广泛，但其在1,1-氨基硼烷合成中的影响仅限于少数特定的底物类别（图1A）。在此，作者报道一种易于放大、铜催化的多组分反应，该反应在温和、无外加碱的条件下，将醛、胺和联硼酸频哪醇酯（B₂Pin₂）进行偶联（图1B）。方法可直接兼容此前难以适用的二级烷基胺，显著拓宽了可用的胺类底物空间。作者以优异的化学选择性制备了一系列1,1-氨基（频哪醇）硼烷，并可无需色谱纯化直接以可长期存放的、空气稳定的盐酸盐形式分离获得。在机理方面，通过动力学分析、催化剂构效关系研究及反应活性探针的初步探究表明，其反应趋势与经典Cu–BPin形成条件下亚胺硼氢化反应的观察结果存在显著差异。

（图1，来源：ACS Catal.）

反应开发：作者以3-苯基丙醛和吗啉分别作为模型醛和胺组分，以B₂Pin₂作为硼源，开始反应开发。在反应优化后，作者确定以2.5 mol% (IPr)CuCl（Cat₁）为催化剂，在乙腈中于50℃反应24 h，以定量收率得到目标1,1-氨基硼烷。通过向粗反应混合物中加入无水HCl可沉淀出可稳定存放的盐酸盐形式的1,1-氨基硼烷。

底物拓展：在确立最优反应条件后，作者考察了该无碱铜催化氨基硼化反应对醛和胺两类底物的适用范围（图2）。以吗啉为标准胺组分，一系列脂肪族醛均可高效转化为相应的1,1-氨基硼烷，并以高产率得到产物1–9。将该催化体系稍作调整后，可进一步拓展至芳香醛底物。胺组分的变化同样展现出广泛的兼容性。在本反应条件下，涵盖五元至七元环的环状二级胺以及哌嗪衍生物均可顺利得到目标产物，收率优异（24–26,28–30）。这些结果确立了该多组分转化作为一种从结构多样化构建模块出发获取1,1-氨基硼烷的实用平台，并显著拓展了铜催化氨基硼烷合成可用的胺类底物空间。作者还利用光学纯的吗啉衍生物考察了该转化的非对映选择性程度。在所有情况下，相应的1,1-氨基硼烷产物均以良好至优异的收率获得，所观察到的非对映体比（d.r.）为揭示末端C–B键形成步骤的立体决定因素提供了依据。

（图2，来源：ACS Catal.）

合成后衍生化：为展示该转化在合成中的后续应用价值，作者考察了标准反应条件在制备芳基及烷基1,1-氨基硼烷时的可放大性（图3A）。在克级规模上，含吗啉的氨基硼烷盐酸盐49（收率81%）。此外，以哌啶为胺组分、3-苯基丙醛为醛组分，在十克级规模上进行反应，得到9.9 g 1,1-氨基硼烷盐酸盐50（收率76%）。这些验证了该策略既适用于小规模发现研究，也适用于工业放大生产。接下来，作者展示了保留BPin基团对分子多样化衍生的重要价值（图3B）。以中性氨基硼烷15为原料，作者开发了对其C–B键进行烷基化（52–53）、烯基化（54）和氘代（55）的反应条件，均取得良好收率。

（图3，来源：ACS Catal.）

机理探索：作者首先制备了一系列(IPr)Cu–X配合物，以吗啉和3-苯基丙醛为模型底物测定其1,1-氨基硼化的初始反应速率，并将其与X-阴离子的pKₐH值作图（图4）。虽然X-阴离子的种类明显影响氨基硼化反应速率，但其与阴离子碱性之间缺乏简单的相关性，这给解释决定催化循环效率的催化剂本质特征带来了复杂性。为此，作者考察了同一系列催化剂在醛的二硼化反应中的表现。带有强碱性阴离子的催化剂表现出最高的二硼化转换频率，而碱性较弱的阴离子则显示出较低的二硼化TOF。由于在氨基硼化反应中观察到截然相反的活性趋势，作者尝试直接比较这两个转化之间的催化剂构效关系。

（图4，来源：ACS Catal.）

首先，以氯化物配合物为共同参比点，将每种反应中的催化剂性能表示为log(TOFX/TOFCl)（图5A）。这两个转化对X-阴离子种类变化的响应呈相反趋势。有利于高效氨基硼化的催化剂X-阴离子特征与有利于醛二硼化的特征直接对立。为更直观地考察这一关系，作者将氨基硼化和醛二硼化的TOF数据直接相互对应作图（图5B）。氨基硼化活性与醛二硼化活性之间呈现出明显的反向关系。因此，一种转化中的催化剂性能与另一种转化中的性能呈负相关。这些分析表明，在同一X-阴离子系列中，决定醛二硼化和高效氨基硼化性能的催化剂特征呈反向关联。

（图5，来源：ACS Catal.）

亚胺鎓硼化反应的探针研究：与上述动力学分析平行，作者还试图将高效氨基硼化与已建立的、涉及Cu–BPin的内层亚胺硼氢化反应所预期的反应性进行对比（图6）。观察结果与前述更广泛的催化剂构效关系相一致，进一步支持了如下结论：高效的多组分氨基硼化不能单纯归因于Cu–BPin中间体的高效生成。此外，这些实验还表明，即使在外加极端条件下，自由生成的亚胺鎓中间体也无法被已知可形成Cu–BPin的催化剂组合有效硼化。其次，在Cu–BPin中间体直接参与对映决定步骤的硼转移事件的体系中，铜上的手性配体通常会在所得有机硼烷产物中诱导出可测量的对映体富集。

（图6，来源：ACS Catal.）

为此，作者在所开发的反应条件下考察了手性铜催化剂与C–B键形成步骤之间的立体化学信息传递程度（图7A）。上述发现与以下机理情形相一致：(i)铜催化剂并未直接参与立体决定性的C–B键形成步骤；(ii)这些配体的手性空腔在控制C–B键形成的立体化学方面无效；或(iii)C–B键形成并非催化循环中的立体决定步骤。

（图7，来源：ACS Catal.）

总结

总而言之，作者开发了一种无外加碱的铜催化多组分反应，能够在操作简便的条件下，从简单的醛、胺和B₂Pin₂直接合成1,1-氨基硼烷。反应具有底物范围广、与二级烷基胺兼容性优异、易于放大等特点，并可分离得到可稳定存放的氨基(频哪醇)硼烷，这些产物可在后续的衍生化转化中便捷地多样化修饰。机理探究揭示了催化剂构效关系、立体化学结果和反应性趋势，这些因素共同区分了在本反应条件下高效氨基硼化与先前报道的在Cu–BPin中间体生成条件下预形成亚胺硼化所需条件的差异。

论文信息

An Exogenous Base-Free Cu-Catalyzed Multicomponent Synthesis of 1,1-Aminoboranes from Alkylamines and Aldehydes

Leonel Jimenez Barrios; Stephanie Wu; Nicholas R. McDonald; Wesley D. Hatcher; Manuel L. Manzanares, Jr.; Erik A. Romero *

ACS Catal.2026https://doi.org/10.1021/acscatal.6c04564

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