辽宁
*仅供医学专业人士阅读参考
对于多发性骨髓瘤（MM）和急性髓系白血病（AML）而言，骨髓里不缺T细胞，缺的是知道哪些T细胞能打肿瘤。
今日，德国癌症研究中心（DKFZ）的Mirco J. Friedrich团队在Cancer Cell期刊发表最新论文，系统描绘了MM和AML骨髓中肿瘤反应性T细胞的“画像”。
研究发现，这些细胞保留了较强的细胞毒效应程序，却没有呈现典型的终末耗竭状态。基于其转录特征，研究团队开发了TFiT分类器，并发现这类细胞与多种涉及T细胞抗肿瘤作用的治疗反应相关，提示在MM和AML骨髓中存在一支可被治疗进一步调动的内源性抗肿瘤T细胞储备。
研究者首先结合单细胞测序、TCR分析和功能筛选，对MM和AML患者骨髓中的T细胞进行系统分析，证实两类疾病中都存在能够识别患者自身肿瘤的T细胞。
进一步追踪这些细胞所识别的抗原发现，尽管MM和AML的肿瘤突变负荷较低，却并不缺少可供T细胞识别的抗原。不过，由肿瘤基因突变直接产生的新抗原很少，骨髓肿瘤呈递的抗原更多来自非常规翻译区域，包括上游或下游开放阅读框、长链非编码RNA和假基因等，其中还有一部分是在不同患者甚至MM和AML两种疾病之间反复出现的共享抗原。这意味着，骨髓恶性肿瘤可能存在一套此前未被充分认识的抗原景观。
抗原刺激实验共鉴定出123个肿瘤抗原特异性TCR，其中35个识别共享肿瘤抗原。以这些TCR序列为身份标记，研究者从患者单细胞数据中共识别出2243个肿瘤反应性T细胞，约占骨髓T细胞的1.29%。
随后对其转录特征进行分析发现，与病毒特异性或其他T细胞相比，这些细胞表现出更明显的克隆扩增，并高表达GZMB、GNLY、PRF1、NKG7等细胞毒效应分子。值得注意的是，不同于实体瘤中的T细胞往往伴随PD-1、LAG3、TIM-3、TOX等耗竭相关特征，骨髓中的肿瘤反应性T细胞主要呈现细胞毒效应状态，并没有进入典型的终末耗竭程序。
基于已识别的转录特征，研究团队建立了由15基因组成的“TFiT分类器”，用于识别具有肿瘤反应性的骨髓T细胞，在独立验证队列中AUC达到0.895。
接下来，研究者利用TFiT，进一步评估肿瘤反应性T细胞与患者治疗反应之间的关系。
结果显示，无论是在接受含抗CD38单抗或免疫调节剂的诱导治疗的新诊断MM患者中，还是在接受BCMA×CD3双特异性抗体治疗的复发/难治性MM患者中，基线TFiT阳性T细胞丰度较高者均获得更佳临床反应。
在AML患者中，接受不含免疫治疗药物的常规诱导治疗时，TFiT与疗效并无明显关联；而在接受PD-1抑制剂联合治疗的患者中，应答者体内这类肿瘤反应性T细胞随治疗明显扩增，且扩增程度与肿瘤负荷下降相关。
这些结果支持TFiT作为T细胞介导抗肿瘤免疫的潜在响应标志物，用于反映骨髓中原本存在、并可被免疫治疗进一步调动的抗肿瘤T细胞储备。
综上，这项研究提出了骨髓肿瘤免疫中的一种不同于实体瘤的T细胞状态。研究团队将其概括为“潜伏效应”状态，即肿瘤反应性T细胞已经具备细胞毒效应程序，也保留进一步被激活的能力，却并未表现出实体瘤中常见的典型耗竭特征。
由此提示，在MM和AML中，限制抗肿瘤免疫的关键问题不只是如何逆转耗竭，还包括如何更有效地调动这部分已经存在的内源性抗肿瘤T细胞，TFiT也为识别这部分可被治疗激活的免疫储备提供了潜在工具。
欢迎大家关注我们在小宇宙上的播客栏目——药研片语，
欢迎大家前去收听并与我们交流~
参考文献：
Kehl et al., Latent effector T cells mediate immunotherapy responses in the bone marrow microenvironment, Cancer Cell (2026), https://doi.org/10.1016/j.ccell.2026.07.011
本文作者丨张艾迪
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
