北京
蜱传病毒性疾病正日益成为全球公共卫生面临的严峻挑战。湿地病毒（WELV）是一种新发现的正内罗病毒（orthonairovirus ），与克里米亚-刚果出血热病毒（CCHFV）进化相关，可引起出血热和脑炎，重症死亡率可达30%-40%。然而，WELV所致肝损伤的具体机制此前一直不明确。
2026年7月29日，军事科学院军事医学研究院黎浩研究员、刘玮研究员团队（王超杰、郑小杰、张运发为本文共同第一作者）在Cell杂志在线发表题为“Gasdermin E couples viral pyroptosis to lethal hepatic lipid accumulation”的研究论文，该研究揭示了WELV致病的全新机制：病毒同时激活了肝细胞的焦亡和脂质代谢重编程，而这两个过程由一个关键蛋白GSDME“一肩挑”。
GSDME：从“刽子手”到“营养师”
GSDME传统上被认为是细胞焦亡的执行蛋白——被CASP3切割后，其N端结构域在细胞膜上打孔，导致细胞肿胀破裂，释放炎症因子。但这篇研究发现，在WELV感染中，GSDME还有一个完全独立于打孔的功能：它直接结合脂肪酸合酶FASN，阻止FASN被K48连接的泛素化降解。
FASN是细胞内负责合成脂肪酸的关键酶。正常情况下，FASN会被及时降解以防止脂质过度合成。但GSDME的“保护”使FASN稳定堆积，导致肝细胞内甘油三酯大量积聚，最终发展为致死性肝脂肪变性。
文章模式图（图源自Cell ）
RIG-I/CASP3/GSDME轴与病毒负反馈
机制上，病毒RNA激活RIG-I/CASP3信号通路，切割GSDME启动焦亡。与此同时，病毒核蛋白（NP）也会被CASP3切割，形成一个负反馈调控环——这可能是一种病毒试图控制焦亡程度的策略。
治疗干预
动物研究表明，使用临床批准的caspase抑制剂或FASN抑制剂，均可显著减轻肝脏病理损伤并改善WELV感染小鼠的生存率，验证了焦亡-代谢轴作为治疗靶点的可行性。
意义
需要客观指出的是：该研究目前主要在小鼠模型中验证，caspase/FASN抑制剂在人类WELV感染患者中的安全性和有效性仍需进一步研究。此外，GSDME的双重功能是否在CCHFV等其他奥托奈罗病毒感染中保守，也值得探索。
尽管如此，这项研究为蜱传病毒致病机制提供了重要新范式：它首次揭示了GSDME在焦亡之外的全新代谢调控功能，并将“焦亡-代谢轴”确立为病毒性肝损伤的关键驱动机制。对于目前尚无获批疫苗或特效药的奥托奈罗病毒感染而言，靶向GSDME-FASN轴为开发抗病毒治疗策略开辟了全新方向。
文献原文：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00809-3
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