上海
8月10日，中山大学附属第一医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Ferroptosis Suppression by the M6A Reader IGF2BP1 Underlies Gemcitabine Resistance in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma”，本研究揭示了一种此前未被认识的表观转录组机制，该机制将m6A依赖性的RNA稳定、应激颗粒动态与胰腺导管腺癌（PDAC）中的铁死亡抑制联系起来。通过鉴定IGF2BP1作为吉西他滨反应的潜在生物标志物及可靶向治疗的分子靶点，这些发现为靶向IGF2BP1的联合治疗策略提供了临床前依据，以克服PDAC中对吉西他滨的耐药性。
胰管腺癌吉西他滨耐药机制与新型联合治疗策略的研究意义
01
胰管腺癌（PDAC）是一种侵袭性强的恶性肿瘤，发病率迅速上升，五年生存率低于10%。超过80%的患者就诊时已处于局部晚期或转移阶段，无法接受根治性手术，因此化疗成为主要治疗手段。尽管以吉西他滨为基础的联合方案是推荐的一线治疗，但其有效率不足20%，且超过74%的患者会出现复发或疾病进展。阐明吉西他滨耐药的机制并开发新的联合治疗策略，对于改善患者预后至关重要。
靶向IGF2BP1可使PDAC对吉西他滨更敏感
02
考虑到IGF2BP1-FTH1轴在调节铁死亡和吉西他滨耐药中的关键作用，研究人员假设靶向IGF2BP1可以恢复PDAC对吉西他滨的敏感性。为了验证这一点，研究人员评估了最新开发的IGF2BP1抑制剂BTYNB的治疗潜力。在体外实验中，BTYNB在低浓度下显著抑制了吉西他滨耐药PDAC细胞的存活并与吉西他滨表现出强烈的协同效应。细胞活力检测和克隆形成实验证实了联合治疗的协同效应，其对增殖的抑制作用比任何单一药物都更强。从机制上讲，BTYNB治疗显著降低了FTH1的表达，表明抑制IGF2BP1会破坏IGF2BP1-FTH1调节轴。为了进一步确定FTH1是否介导了BTYNB的增敏作用，研究人员通过异位过表达FTH1进行了实验。值得注意的是，FTH1的恢复部分逆转了BTYNB诱导的对吉西他滨的敏感性增强，这可以通过与BTYNB联合组相比增加的IC50值得到证实。这些发现表明，BTYNB的治疗作用至少部分是通过抑制IGF2BP1-FTH1轴介导的。
在体内实验中，接受BTYNB联合吉西他滨治疗的吉西他滨耐药PDX模型在所有治疗组中肿瘤体积最小。重要的是，这种增强的抗肿瘤疗效并未伴随全身毒性的增加，与吉西他滨单药治疗相比，其体重、血液指标以及肝肾功能均未发生变化。进一步证实了治疗效果，联合组肿瘤的增殖标志物Ki67表达水平最低。免疫组化分析证实，IGF2BP1抑制剂BTYNB显著降低了FTH1的表达水平。总之，BTYNB对IGF2BP1的药理学抑制有效使吉西他滨耐药的PDAC对化疗敏感，为靶向IGF2BP1的联合策略克服吉西他滨耐药提供了临床前依据。
靶向IGF2BP1可增强胰腺导管腺癌对吉西他滨的敏感性
结论
03
本研究确定IGF2BP1是胰腺导管腺癌（PDAC）吉西他滨耐药性的核心调节因子，揭示了m之间此前未被认识的联系6A依赖性RNA稳定、应激颗粒动态以及铁死亡抑制。IGF2BP1-FTH1轴成为PDAC细胞利用转录后调控在治疗压力下维持铁稳态并逃避铁死亡的关键机制，为表观转录组重编程如何塑造化疗耐药提供了新见解。重要的是，这些发现将IGF2BP1定位为患者分层的预测性生物标志物和具有治疗潜力的靶点。因此，将IGF2BP1抑制与吉西他滨化疗相结合，可能代表了一种克服耐药性并改善PDAC临床预后的有前景的策略。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.77048
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