Cell Metab | 王冬冬课题组揭示GDF15抗炎新机制——“脑—肝”神经内分泌通路抑制肝脏炎症

2026年8月10日，加拿大麦克马斯特大学王冬冬课题组联合Gregory Steinberg课题组，在Cell Metabolism发表题为GDF15 Suppresses Liver Inflammation Independently of Weight Loss through Neuroendocrine Glucocorticoid Signaling的研究论文。该研究综合运用基因敲除动物模型、整体转录组学、空间转录组学、蛋白质组学以及人群遗传学和孟德尔随机化分析，系统阐明了生长分化因子15（growth differentiation factor 15，GDF15）抑制肝脏炎症和纤维化的新机制。研究发现，GDF15不仅是一种调节食欲和体重的内分泌激素，还可以通过一条此前未被充分认识的“脑—肝”神经内分泌通路——GDF15–GFRAL–下丘脑–垂体–肾上腺轴–糖皮质激素受体，即GDF15–GFRAL–HPA–GR轴——抑制肝脏炎症。

GDF15和炎症

GDF15（Growth differentiation factor 15, 生长分化因子15）是一种内分泌激素。其最为人熟知的作用之一，是通过作用于脑干中的受体GFRAL抑制食欲，从而降低食物摄入和体重【1-4】。2023年，Wang D.等人在Nature发表研究，进一步发现GDF15还能够增加骨骼肌能量消耗，帮助机体在热量限制过程中维持能量消耗，并可能对抗减重平台期【5】。近年来，越来越多的研究提示，GDF15还具有调节免疫反应和抑制炎症的作用【6】。2020年，Wang D.等人在Nature Reviews Endocrinology发表综述，系统讨论了GDF15与代谢性疾病以及代谢功能障碍相关脂肪性肝炎之间的关系【7】。

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）是一种进行性肝脏疾病，其主要特征包括肝细胞损伤、肝脏炎症和进行性纤维化。这些病理变化会增加患者发生肝硬化、肝功能失代偿以及死亡的风险【8】。在MASH及晚期肝纤维化患者中， GDF15的水平通常会持续升高【9-11】。然而，GDF15升高究竟是机体对肝脏损伤的一种保护性反应，还是仅仅反映肝细胞应激的生物标志物，甚至可能参与促进炎症和纤维化，长期以来一直缺乏明确答案。

围绕GDF15与MASH之间的关系，目前主要存在三个关键科学问题：

1. 内源性GDF15究竟是在脂肪性肝炎（MASH）中发挥保护作用还是损伤作用？

2. 如果GDF15有保护作用，那和其降低体重有关系吗？

3. 如果有保护作用，具体的作用机制到底是什么？

研究成果1：GDF15抑制肝脏炎症，且这一作用不依赖于食物摄入量和肝脏脂肪变性

实验动物通常饲养在约22°C的室温环境中。然而，对于小鼠而言，22°C属于轻度冷应激环境，会持续激活产热、交感神经和代谢适应反应，并可能影响免疫系统。因此，本研究将小鼠饲养在更接近其生理舒适温度的热中性环境，即约29°C，以减少慢性冷应激对代谢和免疫研究结果的干扰。

与此前在室温条件下饲喂高脂饮食小鼠的研究结果不同【12,13】，野生型（WT）小鼠与GDF15敲除（KO）小鼠在肝脏脂肪变性和肝细胞气球样变评分方面并无显著差异。然而，令人意外的是，尽管两组小鼠的肝脏脂肪变性程度相近，GDF15敲除小鼠的肝脏炎症评分却明显升高，并导致其代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）活动度评分轻度增加。与炎症加重相一致，GDF15敲除小鼠还表现出更严重的肝纤维化。在GFRAL敲除小鼠中也观察到了类似现象。这些结果表明，在热中性环境下饲喂高脂饮食的小鼠中，GDF15或其受体GFRAL缺失可在不依赖肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗的情况下，加重肝脏炎症和纤维化。

为明确GDF15是否能够在不依赖食物摄入量和体重变化的情况下减轻肝脏炎症与纤维化，研究人员将雄性C57BL/6J小鼠饲养于热中性环境中，并给予与上述GDF15/GFRAL敲除小鼠相同的高脂、高果糖饮食。经过18天给药处理后，GDF15组与热量限制（CR）组小鼠的体重并无显著差异。与空白对照组相比，GDF15和CR处理均减轻了肝脏脂肪变性和肝细胞气球样变。然而，在脂肪变性和气球样变程度相近的情况下，只有GDF15组的肝脏炎症评分显著降低，从而使其MASLD活动度评分低于空白对照组和CR组。值得注意的是，即使治疗时间相对较短，GDF15仍降低了出现2级纤维化的小鼠比例。相比之下，空白对照或CR处理并未产生同等程度的改善。这些结果表明，尽管GDF15与热量限制对肝脏脂肪变性的改善程度相近，GDF15在减轻肝脏炎症和纤维化损伤方面更为有效。

研究成果2： 转录组学与蛋白质组学揭示GDF15可独立于热量限制，在肝脏中启动抗炎程序

为阐明GDF15如何在不依赖体重和食物摄入量变化的情况下减轻肝脏炎症与纤维化，研究人员对小鼠肝脏进行了RNA测序分析。尽管GDF15组与CR组小鼠的肝脏脂肪变性和肝细胞气球样变程度相近，GDF15处理所引起的差异表达基因数量却比CR组多约50%。GDF15组与CR组共有的差异表达基因仅有88个，约占差异表达基因总数的15%，说明GDF15与热量限制改善代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的作用机制存在显著差异。具体而言，与空白对照组相比，GDF15处理主要影响与免疫功能相关的基因，包括白细胞功能、细胞间黏附和T细胞活化等通路；而CR主要影响脂肪酸代谢和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通路。进一步分析发现，GDF15能够抑制与巨噬细胞活化、抗原加工和T细胞活化相关的基因，而CR并未表现出相同作用。研究人员还利用单样本基因集富集分析（ssGSEA）对整体RNA测序数据中的免疫相关通路进行了评估。结果显示，GDF15而非CR可抑制活化的肝脏Kupffer Cell、促炎性M1样巨噬细胞以及B细胞活化。总体而言，这些结果表明，GDF15能够在肝脏中启动一系列免疫调节通路，而这一作用在很大程度上独立于热量摄入的减少。

蛋白质组学分析进一步验证了转录组学的发现。结果表明，与CR不同，GDF15可独立诱导肝脏发生抗炎和抗纤维化转变，同时引起一系列保护性或代偿性变化，并增强补体系统相关反应。

研究成果3： 空间转录组学揭示， GDF15可重塑肝脏免疫与纤维化微环境

为以更高的准确性和分辨率深入解析GDF15如何在不依赖减轻体重的情况下改善MASH相关肝脏炎症和纤维化，研究人员开展了空间转录组学分析。结果显示，GDF15减少了活化的肝星状细胞/肌成纤维细胞、促炎性巨噬细胞和浆细胞样B细胞的丰度，但并未改变肝细胞和胆管细胞等肝实质细胞的数量。为了进一步分析GDF15对不同细胞类型的影响，研究人员进行了细胞类型特异性的伪批量差异表达分析。该分析发现，Kupffer Cells的差异表达基因数量最多，其次为浆细胞样B细胞和促炎性巨噬细胞，表明GDF15可显著重塑肝脏免疫细胞的功能状态。这些发现提示，GDF15可通过抑制免疫细胞活化减轻肝脏炎症，而这一作用机制部分独立于热量限制和降低体重。与免疫细胞活化降低相一致，GDF15还使这些免疫细胞进入代谢活性较低的状态。GDF15降低了免疫细胞中三羧酸循环、氨基酸代谢、辅酶A合成和类固醇代谢等多条代谢通路的活性。此外，与热量限制相比，GDF15进一步减少了肝脏细胞之间的相互作用。这一变化主要由促炎性巨噬细胞、Kupffer Cells、浆细胞样B细胞以及活化的肝星状细胞/肌成纤维细胞相关细胞通讯的减弱所驱动。

总体而言，GDF15可将肝脏免疫微环境重塑为一种活化程度更低、免疫耐受性更强且代谢活性较弱的状态，这一作用在Kupffer Cells和促炎性免疫细胞中尤为明显，与其在MASH中的抗炎和抗纤维化作用一致【14】。

研究成果4： GDF15通过依赖GFRAL–HPA–GR信号通路的机制调控肝脏炎症

为确定GDF15在肝脏中的抗炎和抗纤维化作用是否由其受体GFRAL介导，研究人员在GFRAL敲除小鼠中开展了进一步实验。与此前在野生型小鼠中的研究结果不同【15】，GDF15未能改善GFRAL敲除小鼠的肝脏炎症和纤维化。这一结果表明，GDF15对肝脏炎症的药理学改善作用依赖于GFRAL。

由于GDF15–GFRAL信号还可调节下丘脑–垂体轴【16】，研究人员进一步检测了多种循环激素水平，包括用于评估下丘脑–垂体–肾上腺（HPA）轴的皮质酮、用于评估下丘脑–垂体–甲状腺（HPT）轴的促甲状腺激素（TSH），以及用于评估下丘脑–垂体–性腺（HPG）轴的促卵泡激素（FSH）。结果显示，在这些激素中，GDF15仅选择性升高了野生型小鼠的循环皮质酮水平，而这一效应在GFRAL敲除小鼠中完全消失。这提示GDF15主要通过GFRAL激活HPA轴，而非普遍影响其他下丘脑–垂体内分泌轴。为直接验证GDF15是否能够通过糖皮质激素受体（GR）信号，在不依赖体重下降和肝脏脂肪变性改善的情况下抑制肝脏炎症，研究人员进一步采用了四氯化碳（CCl₄）诱导的肝损伤模型。在该实验中，年轻小鼠接受普通饲料喂养，并注射肝毒性物质CCl₄，以在不增加肝脏脂肪的情况下诱导肝损伤和纤维化。在这一模型中，GDF15仍表现出与GR信号相关的抗炎作用，包括上调GR相关抗炎基因Tsc22d3、Dusp1和Fkbp5，代谢相关基因Sgk1，以及糖异生相关基因Pck1。这些结果与研究人员在热中性MASH模型中的发现一致。更重要的是，使用米非司酮对GR信号进行药理学阻断后，GDF15对GR相关抗炎基因、代谢基因和糖异生基因表达的调节作用均被消除。

综上，这些结果支持一种新的作用模式：GDF15首先通过脑内受体GFRAL激活HPA轴，促进糖皮质激素释放，随后通过肝脏GR信号通路抑制MASH中的肝脏炎症。该机制独立于体重下降和肝脏脂肪变性的改善。

综上所述，该研究（1）构建了对GDF15新认知：GDF15发挥抗炎活性并不依赖于降低体重；（2）揭示了一条此前未被认识的保护肝脏免受炎症损伤的“脑—肝”通路，即GDF15–GFRAL–HPA-GR轴。这些研究结果表明，GDF15是一种代偿性应激信号，可通过神经免疫通路抑制MASH的疾病进展。同时，靶向GDF15–GFRAL轴有望与现有MASH治疗策略形成互补。现有疗法主要通过减轻肝脏脂肪变性发挥作用，而GDF15–GFRAL通路则可能进一步针对肝脏炎症和纤维化提供治疗获益。

王冬冬为本文通讯作者和Lead author，现为加拿大J. Bruce Duncan讲席教授。 Gregory Steinberg为本文的共同通讯作者。

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00281-0

制版人：十一

参考文献

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3 Mullican, S. E. et al. GFRAL is the receptor for GDF15 and the ligand promotes weight loss in mice and nonhuman primates.Nature medicine, doi:10.1038/nm.4392 (2017).

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14 Barrow, F., Khan, S., Wang, H. & Revelo, X. S. The Emerging Role of B Cells in the Pathogenesis of NAFLD.Hepatology74, 2277-2286, doi:10.1002/hep.31889 (2021).

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16 Cimino, I. et al. Activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis by exogenous and endogenous GDF15.Proc Natl Acad Sci U S A118, doi:10.1073/pnas.2106868118 (2021).

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