Cell Res | 赵晨/杨云龙/Yihai Cao合作揭示寒冷加剧静脉栓塞的新机制

早在百年之前，医学界便已观察到冬季心血管疾病高发这一现象【1】。1938年，William Bennett Bean等人系统整理了1920-1937年美国辛辛那提总医院临床病例数据，并首次绘制了气温波动与心血管疾病发病的关联曲线【2】。此后，大量大样本流行病学研究持续证实，季节冷暖变化与各类心血管不良事件高度相关【3】。然而寒冷环境诱发心血管疾病高发的分子机制始终未能阐明。一些流行病学工作将诱因指向血压波动、机体感染、日照不足等因素，但在分子机理上缺乏深入探索。2013年，山东大学齐鲁医院张运教授、瑞典卡罗琳斯卡医学院Yihai Cao教授合作，在Cell Metabolism发表研究，发现哺乳动物在寒冷暴露时，棕色脂肪/褐色脂肪被激活，启动非颤抖性产热以维持体温，这一生理过程在动脉粥样硬化动物模型中会上调低密度脂蛋白表达，进而加速动脉粥样硬化斑块进展【4】。该研究提示，对于没有动脉粥样硬化前病变的健康人群，寒冷诱导的非颤抖性生热可能对健康有益。然而对于有动脉粥样硬化风险的患者若暴露于寒冷，可能要付出“高昂的代价”。

该工作揭示了寒冷加剧动脉相关心血管疾病的机制，而流行病学数据显示，寒冷同样会大幅提升静脉源性心血管事件的发病风险。静脉栓塞是第三大常见血管疾病，其中，深静脉血栓及其继发的肺栓塞每年影响近千万人口，造成沉重的全球公共卫生负担【5】。另外，视网膜静脉栓塞等小静脉栓塞病变，也会造成视力损伤等严重后果。自20世纪80年代以来，流行病学研究持续报道深静脉血栓的发病率呈现冬季高发的季节性特征【6】，视网膜静脉栓塞亦呈现类似规律【7】，但其分子机理一直缺少证据支撑。

近日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院赵晨、复旦大学基础医学院杨云龙、瑞典卡罗琳斯卡医学院YihaiCao等团队合作，在Cell Research发表题为 Cold exposure aggravates vein occlusion through non-shivering thermogenesis-induced thrombocytopoiesis的研究论文，阐明寒冷暴露促使机体脂解释放游离脂肪酸（Free fatty acid，FFA），FFA通过调控巨核细胞代谢提升外周血小板数量，最终加剧静脉栓塞的分子机制。该研究为解析冬季心血管病高发机制提供了全新视角。

研究团队使用脂质组学分析发现，冷暴露可通过产热关键蛋白UCP1依赖的途径升高机体循环FFA浓度，且FFA水平变化趋势与外周血小板数量变化同步。外源补充FFA能够上调巨核细胞内血小板生成相关基因的表达水平，驱动血小板生成。分别阻断巨核细胞脂肪酸转运蛋白CD36、脂肪酸氧化限速酶CPT1α，均可消除脂肪酸诱发的血小板增殖。

研究者进一步探索FFA促进血小板生产的分子机制，发现脂肪酸氧化促进胞内乙酰辅酶A水平，进而介导转录因子C/EBPα发生乙酰化修饰。这一过程受乙酰转移酶p300、去乙酰化酶SIRT1共同调控。乙酰化修饰能够提升C/EBPα蛋白稳定性，持续激活下游一系列血小板生成关键基因的转录。在小鼠中，脂解关键酶ATGL敲除的小鼠在冷暴露下无法升高循环FFA水平，从而阻断了寒冷诱导的血小板生产。巨核细胞特异性敲除Cpt1a的小鼠中，冷暴露可以提高循环FFA水平，但不能增加胞内乙酰辅酶A水平，从而阻断了寒冷诱导的血小板生产。验证了巨核细胞的脂肪酸氧化是介导寒冷诱导血小板增多的核心机理。

研究团队分别构建深静脉血栓、视网膜静脉栓塞两类动物病理模型，验证通路的病理效应。发现在深静脉血栓动物模型中，冷暴露增加了血栓形成率及血栓体积。在视网膜静脉栓塞动物模型中，冷暴露加剧了其病理进程。在两类模型中，脂肪酸氧化抑制剂、乙酰转移酶抑制剂、或血小板抑制剂均可以逆转该表型。

为验证上述发现在人类中的相关性，研究团队招募了健康志愿者，开展了前瞻性小规模研究。受试者在寒冷暴露后，外周血中FFA水平显著升高，同时血小板计数增加。研究团队进一步回顾性分析了福建省龙岩市第一医院数年的深静脉血栓及视网膜静脉栓塞患者的临床病例数据，发现冬季相关患者的血小板水平整体高于夏季入院患者。提示人体在冷暴露后同样可增加血小板水平。

综上所述，该研究完善了对寒冷的生物学效应的理解，提出了重要概念。在健康个体中，寒冷诱导的非颤抖性生热可能对健康有益。然而对于有静脉血栓风险的患者还需谨慎评估其效应。该研究深化了对巨核细胞代谢模式的认识，也为冬季心血管疾病高发这一百年探索提供了新的科学依据。

龙岩市第一医院基础科研中心谢思思主任、龙岩市第一医院心血管内科陈开红教授、温州医科大学药学院孙筱婷副教授、同济大学附属口腔医院叶颖副教授为本文共同第一作者，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院赵晨教授、复旦大学基础医学院杨云龙教授、瑞典卡罗琳斯卡医学院Yihai Cao教授为本文共同通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41422-026-01280-2

制版人： 十一

参考文献

1. L. WOLFF, P. D. WHITE, Acute Coronary Occlusion.The Boston Medical and Surgical Journal195, 13-25 (1926).

2. W. B. Bean, C. A. Mills, Coronary occlusion, heart failure, and environmental temperatures.American Heart Journal16, 701-713 (1938)

3. A. Gasparrini, et al. Mortality risk attributable to high and low ambient temperature: a multicountry observational study.Lancet386, 369-375 (2015)

4.M. Dong, et al. Cold exposure promotes atherosclerotic plaque growth and instability via UCP1-dependent lipolysis.CellMetab18, 118-129 (2013)

5. Khan F, Tritschler T, Kahn SR, Rodger MA. Venous thromboembolism.Lancet398: 64-77 (2021)

6. Boulay F, et al. Seasonal variations in hospital admission for deep vein thrombosis and pulmonary embolism.BMJ323: 601-602 (2001)

7. Matsuzawa M, Sakanishi Y, Ebihara N. Seasonal variation in the occurrence of retinal vein occlusion.BMC Ophthalmol20: 265 (2020)

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