新冠不只是肺炎：Nature研究发现可激活体内潜伏病毒

许多病毒在感染人体后并不会彻底消失。

例如，EB 病毒感染后会长期潜伏在 B 细胞中；单纯疱疹病毒可以藏在神经节里；巨细胞病毒也能在人体内维持终身感染。正常情况下，免疫系统会将这些病毒控制在较低水平。但在严重疾病、手术、睡眠不足或免疫抑制期间，它们可能恢复转录和复制，这一过程被称为病毒再激活。

过去已有小型研究发现，新冠患者可能出现 EB 病毒或巨细胞病毒再激活。但这些研究往往样本量较小，或仅依据抗体变化进行判断，难以了解多种病毒在疾病过程中的完整动态。

8 月 5 日，一项发表于 Nature 的研究显示，在 1,154 名新冠住院患者中，接近一半的患者在急性期至少被检测到一种慢性或潜伏病毒重新活跃，包括 EB 病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒和环状病毒科成员等。它们的出现与新冠病情严重程度、炎症反应和部分长期症状存在关联。

此次研究基于美国“新冠患者免疫表型评估”项目。研究人员于 2020 年 5 月至 2021 年 3 月，从美国 20 家医院招募了 1,154 名新冠住院患者。这些患者均未接种新冠疫苗，感染的主要是早期新冠毒株。研究团队在患者入院后多次采集鼻拭子、外周血免疫细胞和部分机械通气患者的气管样本，并将随访延长至出院后 12 个月。

与仅仅检测病毒抗体不同，研究人员利用 RNA 测序寻找病毒转录本。检测到病毒 RNA，意味着病毒至少已经恢复了一定程度的转录活动，比单纯观察抗体升高更接近病毒重新活跃的状态。研究人员还分析了患者的免疫细胞、炎症因子、血浆蛋白、代谢物和宿主基因表达，试图观察病毒重新活跃后，人体是否出现了相应的生物学反应。

结果显示，在 1,148 名拥有相应数据的患者中，550 人至少检测到一种非新冠病毒的转录本，占 47.9%。其中多数人只检测到一种病毒，同时出现多种病毒的情况并不常见。

不同病毒的再激活时间并不相同。EB 病毒出现得最早，在入院后 1 至 8 天，1,080 名患者中有 260 人检测到 EB 病毒转录本，占 24%，此后其检出率逐渐下降。部分患者入院时已经具有较高的 EB 病毒抗体水平，说明再激活可能在住院前便已发生。

环状病毒科成员也主要在住院早期出现，但其检出率在大约 20 天后才逐渐下降。相比之下，巨细胞病毒和单纯疱疹病毒 1 型的再激活更晚，通常在住院约 3 周时达到高峰，而且更多出现在鼻腔和气管等呼吸道样本中。研究团队还在另一个新冠患者队列中观察到相似的 EB 病毒、巨细胞病毒和环状病毒变化趋势，为结果提供了外部验证。

研究还发现，EB 病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒和环状病毒的检出，都与新冠病情严重程度存在显著关联。例如，EB 病毒转录本与休克、重症监护、肝衰竭和更多并发症相关；巨细胞病毒与菌血症、肺炎、肾脏并发症和心血管问题相关；单纯疱疹病毒 1 型则与静脉血栓栓塞和休克有关。在部分危重患者中，呼吸道检出这些病毒还与较高的长期死亡风险相关。

而且，这些患者也伴随着更明显的免疫和炎症变化。例如，检测到 EB 病毒转录本的患者体内，IL-6、IL-10 和 CXCL10 等炎症因子水平较高，活化的 CD4 和 CD8 T 细胞比例也有所增加。巨细胞病毒和单纯疱疹病毒 1 型的检出，同样对应着不同的炎症因子和免疫细胞变化。

不过，研究人员明确指出，这些结果仍然不能证明慢性病毒再激活直接导致了新冠病情加重。重症感染本身也可能破坏人体对潜伏病毒的免疫控制。因此，病毒再激活既可能参与放大炎症，也可能主要是新冠病情严重和免疫功能紊乱的结果。现有数据只能证明病毒再激活与病情严重程度相关，不能确定二者的因果方向。

研究人员还分析了病毒再激活与长新冠的关系。此前一些研究发现，长新冠患者的 EB 病毒抗体水平较高，因此有人提出，EB 病毒再激活可能参与长新冠。但在这项研究中，急性期检测到 EB 病毒转录本的患者，后来并没有更高的长期症状发生率。也就是说，这项研究没有发现急性期 EB 病毒再激活与长新冠之间存在显著联系。

研究发现与长期症状相关的信号反而来自环状病毒科。在出院后的康复期样本中，身体功能持续受影响的患者更常被检测到环状病毒科转录本。在控制年龄、性别、急性期病情严重程度和免疫抑制药物使用等因素后，这一关联仍具有统计学意义。

环状病毒科是在人群中广泛存在的病毒，部分成员可见于 80% 至 90% 的人群。它们通常不会引起明确疾病，但在免疫功能减弱时，病毒水平可能上升。因此，环状病毒有时被用于反映人体的免疫控制状态。

这部分结果也受到样本量的限制。部分重症患者死亡，一些参与者在康复期退出随访或未能提供样本，使长期分析的人数明显少于最初入组的 1,154人。此外，研究使用的患者调查问卷设计于疫情早期，早于后来形成的长新冠定义，可能没有覆盖目前已知的全部长新冠症状。

总体来看，这项研究得出了两个层次不同的结果：在急性期，多种慢性病毒再激活与新冠严重程度以及炎症反应相关；在康复期，环状病毒科转录本与持续的身体功能障碍相关。前者提示再激活病毒可能参与重症新冠的炎症过程，后者提供了一条研究长新冠免疫异常的新线索，但两项结果都尚未确立因果关系。