Adv Sci | 李锋团队揭示内质网应激调控炎性破骨细胞分化及骨溶解新机制

炎症性骨溶解是类风湿关节炎（RA）、骨髓炎及假体周围骨溶解等疾病的共同病理特征，其核心机制为促炎因子驱动的破骨细胞异常活化与骨重塑稳态失衡。然而，目前临床上仍缺乏特异性靶向炎症性破骨细胞的治疗药物，其分子机制亦有待阐明。

近日，华中科技大学同济医学院附属同济医院骨科李锋教授、关邯峰教授、董益民老师团队在Advanced Science期刊在线发表了题为TheIRE1-XBP1s Axis Drives InflammatoryOsteolysisby Regulating a 5-HT Dependent Endogenous Anti-Autophagy Mechanism的最新研究成果。该研究利用单细胞测序等多组学分析，并结合分子生物学研究结果，系统解释了IRE1-XBP1s通路在调控炎性破骨细胞分化及骨溶解中的关键作用，提出该通路通过转录激活5-HT转运体编码基因Slc6a4促进5-HT胞内摄取，进而抑制内源性3-甲基腺嘌呤（3MA）代谢、解除其对自噬的抑制作用，最终加剧炎症性破骨细胞分化与骨溶解。此外，通过分离人的外周血单个核细胞（PBMC）并体外分化诱导破骨细胞，发现靶向阻断IRE1-XBP1s-Slc6a4通路可抑制人的破骨细胞分化。

研究团队利用细菌脂多糖（LPS）体外干预人源和鼠源巨噬细胞，并诱导体外破骨细胞分化，以突出炎症在破骨细胞中的核心作用，并采用小鼠颅缝区注射LPS的方法构建骨溶解模型。单细胞测序结果显示，XBP1s⁺阳性的破骨前体细胞（OCPs）及XBP1s⁺/RANK⁺双阳性OCPs比例均显著增加，证实炎症刺激下IRE1-XBP1s通路在破骨前体细胞群体中被激活。体内外实验也进一步证实，靶向抑制或激活IRE1-XBP1s通路可调控炎性破骨分化活性及骨溶解程度。

为深入研究IRE1-XBP1s发挥调控作用的分子机制，利用转录组测序发现该通路被抑制后5-HT转运体编码基因Slc6a4的转录水平显著下降，分子生物学实验证实调控IRE1-XBP1s通路活性可显著改变Slc6a4基因表达水平。双荧光素酶报告基因及ChIP-PCR实验结果表明，XBP1s作为转录因子可直接结合Slc6a4基因启动子区，从而发挥转录调控作用。Slc6a4作为5-HT转运体编码基因，体内外实验结果显示，5-HT可加剧炎性破骨细胞分化和骨溶解，而5-HT转运体抑制剂Escitalopram可显著缓解该进程，发挥骨保护作用。

此外，人源破骨细胞的转录组测序结果提示，炎性破骨细胞分化与代谢通路相关，研究团队通过非靶向代谢组学发现，5-HT调控炎性破骨细胞分化时，可使3-甲基腺嘌呤（3MA）代谢水平显著降低，位居差异最显著代谢物前十。3MA长期以来被视为人工合成的自噬抑制剂，此前尚无其在哺乳动物细胞内天然存在的报道。为排除非靶向代谢组学的潜在假阳性，团队采用HPLC-MS进行靶向验证，证实3MA天然存在于炎症性破骨细胞中，提示存在一套内源性抗自噬调控系统。随之的体内外研究也证实，3MA可逆转5-HT的促破骨分化效应并减少骨量丢失。

最终，研究团队利用临床炎性骨病患者血液标本进行体外破骨分化实验，发现骨髓炎、RA及OA患者的PBMC对RANKL干预呈高反应性，破骨生成能力显著高于健康对照组，而靶向抑制IRE1-XBP1s或Slc6a4可缓解炎症驱动的破骨形成。

总之，该研究揭示了IRE1-XBP1s-Slc6a4通路在调控炎性破骨细胞分化及骨溶解中的分子机制，发现了炎性破骨细胞存在的以3MA为核心的内源性抗自噬机制，并提出了靶向IRE1-XBP1s-Slc6a4通路对炎性骨病的治疗策略，也为未来的临床转化提供新的思路。

华中科技大学同济医学院附属同济医院为本研究的唯一通讯作者单位，李锋教授、关邯峰教授和董益民博士为本研究的共同通讯作者；同济医院骨科杨鹏超博士、何宇智硕士及宁波第二医院脊柱外科朱斌翔博士为该论文共同第一作者。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76755

制版人：十一

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