三篇文章聚焦细胞死亡命名争论 | PANoptosis是新的细胞死亡通路还是复合假象？

撰文|易

过去二十年，细胞死亡研究从三条互不相交的铁轨走向“一张互相串扰的网络”。凋亡（apoptosis）自上世纪70年代被Kerr等人定义以来，长期被视为不伴炎症的死亡；2000年后，焦亡（pyroptosis）被确认为gasdermin家族打孔介导的炎症性溶解死亡，细胞程序性坏死（necroptosis）被确认为RIPK3-MLKL介导的替代性坏死；按细胞死亡命名委员会（Nomenclature Committee on Cell Death, NCCD）在2012与2018两次修订建议，受调控细胞死亡应按可执行死亡的终端分子区分：凋亡由效应caspase切割底物定义，焦亡由gasdermin家族质膜成孔定义，程序性坏死由RIPK3磷酸化MLKL并转位质膜定义。

但感染免疫领域很早就观察到“边界被打破”的现象：caspase-8缺失会放行 RIPK3-MLKL；炎症小体激活可顺带启动caspase-8介导的凋亡；GSDME表达足够时，caspase-3也能造出焦亡孔。路径之间不是串联，而是冗余、代偿、层级共存。

转折点在2016年。美国圣裘德儿童研究医院Thirumala-Devi Kanneganti团队在甲型流感病毒感染巨噬细胞时发现，ZBP1识别病毒Z-RNA后，caspase-1/3/8与RIPK3-MLKL同时被点亮，删掉任一条路都拦不住死亡，只有同时干预多条路或干预ZBP1才行。

2019年，他们正式把这种“兼具三种死亡特征、又不能由任一单独通路解释”的炎症性程序性死亡命名为PANoptosis（PAN-取全部之意，optosis取自apoptosis），并提出其执行平台是PANoptosome——一个把传感器（ZBP1/AIM2/NLRP3/NLRC5…）、适配子（ASC/FADD）与催化效应器（caspase-1/8、RIPK1/3）装在一起的巨型支架复合体。

PANoptosis概念与分子通路

2020年前后，许多研究系统化了PANoptosome亚型（ZBP1-、AIM2-、RIPK1-、NLRC5-、NLRP3-PANoptosome等），并主张它不同于炎症小体、凋亡体、坏死体，是一条新的先天免疫死亡通路。并在此后六年，PANoptosis迅速成为感染、肿瘤、自身免疫、神经退行领域的高频新范式。

然而，近日，澳大利亚墨尔本大学沃尔特与伊丽莎·霍尔医学研究所James E. Vince和John Silke在Nature Reviews Molecular Cell Biology期刊上发表题为The PANoptosis hypothesis examined的Comment，对PANoptosis假说提出了系统性质疑。

他们认为，细胞死亡应按照终端效应分子来分类，而焦亡、程序性坏死和凋亡在动力学上差异巨大，一个细胞不可能被一种效应分子杀死后又“再死一次”，因此“三条通路等势同时激活”在时间线上难以成立。针对PANoptosome的证据，他们指出免疫沉淀实验拉下来的可能不是单一复合体，而是NLRP3-ASC、Pyrin-ASC、AIM2-ASC等多种复合体的混合物，且各组分在细胞内的空间分布也不支持它们挤在同一分子机器里。他们还发现一个矛盾现象：在许多所谓的PANoptosis模型中，同时敲除caspase-8和RIPK3即可完全阻断细胞死亡，按假说逻辑此时炎症小体本应通过caspase-1激活GSDMD继续执行焦亡，但事实并非如此，这说明caspase-8或RIPK3才是真正的主导效应器。最后，他们提出了四项验证门槛——严格的动力学分析、PANoptosome的生化与结构表征、单细胞死亡前时序成像，以及在保留caspase-8但删除MLKL和GSDMD背景下的表型验证——并以波普尔的箴言收尾：“检验假说的唯一方法，是去寻找所有与它不符的信息。”

对此，美国圣裘德儿童研究医院Rebecca E. Tweedell和Thirumala-Devi Kanneganti在Nature Reviews Molecular Cell Biology期刊上发表题为Single-cell evidence for PANoptosome complexes的Correspondence，对James E. Vince和John Silke的质疑做出了系统性回击，坚定主张PANoptosis是一条独立的先天免疫死亡通路，且单细胞成像已将PANoptosome的存在坐实。

他们首先列举了覆盖ZBP1、NLRC5、AIM2、RIPK1、NLRP3等多种传感器的单细胞共定位数据，证明在不同刺激条件下ASC、caspase-8和RIPK3均在单个细胞内形成共定位复合体。针对“混合物”质疑，他们提供量化数据：溶血触发下近75%含ASC speck 的细胞显示全套组分共定位，NLRP3触发30分钟内这一比例超过70%，而仅有ASC和NLRP3（不含caspase-8和RIPK3）的细胞不到5%，说明绝大多数应答细胞形成的是完整的PANoptosome而非多种复合体的混合物。关于caspase-8/RIPK3双敲阻断死亡的问题，他们给出两层解释：一是caspase-8本身是炎症小体的上游调节者，双敲后caspase-1激活水平下降导致GSDMD切割减少；二是在野生型细胞中，炎症小体机器对PANoptosome产生IL-1β和IL-18是必需的，但对细胞死亡本身并非必需——敲除caspase-1只降低细胞因子而不阻断PANoptosome形成或细胞死亡，这恰恰将PANoptosis与传统焦亡区分开来。他们还指出，PANoptotic触发下caspase-1和caspase-3同时激活，caspase-3会切割并失活GSDMD，因此有炎症小体信号的PANoptotic细胞中反而没有焦亡孔，炎症小体的功能在PANoptosis中主要转向产生细胞因子而非驱动死亡。

随后，针对Rebecca E. Tweedell 和Thirumala-Devi Kanneganti 的回应，James E. Vince和John Silke在Nature Reviews Molecular Cell Biology期刊上再以题为Reply to‘Single-cell evidence for PANoptosome complexes’进行回应，认为单细胞成像确实有价值，但远未达到“证明单一分子机器”的程度。

他们首先指出，Kanneganti团队引用的图像中常出现多个ASC speck而非经典炎症小体的单个核周斑点，且定量数据显示约50%的细胞并不包含全套PANoptosome组分，因此无法确定哪个复合体才是真正扣动扳机执行死亡的那一个。其次，他们提出一个更根本的问题：目前所有成像均未区分质膜完整性丧失前后的状态，若复合体在细胞死亡后才组装，则只是死亡的结果而非原因，而活细胞实时成像这一关键环节在现有研究中普遍缺失。再次，他们回到主导效应器的争论，以NLRP3激动剂处理为例：敲除caspase-1后快速的GSDMD介导死亡被阻断，取而代之的是较慢的caspase-8依赖性死亡，这体现的是层级与代偿而非三条通路平权的PANoptosis，类似的模式在沙门菌感染等模型中也反复出现。最后他们提醒，含有ASC、caspase-1和caspase-8的复合体早在2012年就已被报道为炎症小体，若PANoptosome本质上只是包含更多组分的炎症小体，是否有必要将其命名为一个全新的死亡通路值得商榷。他们的最终建议是：在目前的弱点被补齐之前，研究者应谨慎使用PANoptosis这一命名。

梳理下来，双方争论的核心在于：死亡分类究竟该以终端效应分子为准，还是以起始传感器和复合体类型为准。Vince和Silke坚持前者——GSDMD等于焦亡，MLKL等于程序性坏死，caspase等于凋亡；而Kanneganti团队则认为PANoptosome的不同亚型本身就定义了不同的PANoptosis，应按复合体来分类。在PANoptosome的性质、三路是否等势同启、caspase-8/RIPK3双敲为何阻断死亡等具体问题上，双方各有数据和逻辑支撑，但谁也未能彻底说服对方。Vince和Silke建议将这类现象称为“焦亡/凋亡/坏死加上串扰”，而Kanneganti团队坚持PANoptosis是一条独立的先天免疫溶解性死亡通路，应当拥有自己的命名。

真正决定这场论战胜负的，不是NRMCB上的三封通讯，而是未来几年能否出现更具说服力的实验证据：单细胞活体时序成像能否在膜破裂前看清谁先聚集；PANoptosome的冷冻电镜结构能否从原子层面澄清它是一个还是多个复合体；在只删除终端效应器但保留caspase-8的背景下，是否还存在所谓的“PANoptosis”。

对于这场争论，我们不妨借用波普尔的经典论断：一个理论是否具有科学性，不在于它被证实，而在于它是否具备可证伪的条件。PANoptosis假说之所以值得认真对待，恰恰因为它已经被放置在了可以被检验、可以被反驳的位置上。Vince和Silke提出的四项验证门槛，本质上就是在为这个假说划定可证伪的边界。从这个意义上说，无论PANoptosome最终被证明是真实的分子机器，还是被还原为多条通路的并行或串扰，这场争论本身已经在推动我们对细胞死亡的理解向前迈进了一步。科学的进步，从来不是靠共识堆出来的，而是靠那些敢于把流行概念放到可证伪台面上的质疑者推着走的。

https://doi.org/10.1038/s41580-026-00970-4

https://doi.org/10.1038/s41580-026-00994-w

https://doi.org/10.1038/s41580-026-00995-9

制版人： 十一

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