Oncogene | m⁶A修饰稳定PAICS mRNA，进而激活整合素-FAK信号促进肺腺癌转移

近日，苏州大学刘泽毅团队 在 Oncogene 发表题为 N6-methyladenosine–mediated upregulation of PAICS promotes lung-adenocarcinoma metastasis via the integrin-FAK signaling 的研究论文，系统阐明METTL3-m⁶A-IGF2BP2轴稳定PAICS mRNA，上调整合素ITGA10进而激活FAK信号通路，最终促进肺腺癌侵袭转移的完整调控通路；同时证实FAK抑制剂Defactinib（VS6063）可有效逆转PAICS介导的体内肺转移，为晚期转移性肺腺癌提供代谢-表观联合干预新思路。

肺癌是导致癌症相关死亡的主要原因之一，其中肺腺癌（ LUAD ）是最常见的亚型，约占全球肺癌病例的 40% 。作为一种侵袭性强、进展迅速且致死率高的肿瘤， LUAD 常在晚期才被诊断，导致患者总体生存期不足 5 年。尽管靶 向治疗 已取得令人鼓舞的成果，但患者最终常会因获得性耐药而出现疾病进展。因此，发现新的诊断标志物和治疗靶点以提高 LUAD 患者的生存率至关重要。

N6 -甲基腺苷（ m 6 A ）是 mRNA 上普遍存在的一种修饰，平均每条转录本含有 1 至 3 个 m 6 A 修饰位点。这种修饰参与调控目标基因的表达，从而影响细胞的侵袭和增殖等生物学过程。异常的 m 6 A 修饰水平被认为是癌症的标志之一。嘌呤从头合成通路是快速增殖肿瘤细胞的代谢刚需，双功能酶 PAICS 作为通路核心分子，已在多种肿瘤中被证实异常 高表达 并调控恶性进展，但 PAICS 在肺腺癌转移中的具体作用机制及上游受调控方式尚不清晰。

PAICS 在 LUAD 高表达 并促进其转移，是预后独立危险因素

研究人员首先借助肺腺癌组织与癌 旁组织 样本的表观 转录组 学芯片、蛋白质组学芯片与生物信息学联合分析发现， PAICS 在 LUAD 中具有重要研究价值。团队整合 TCGA 公共数据库、 39 对临床肺腺癌配对组织、 45 例组织 芯片及多株肺腺癌细胞系开展多层次验证标明， PAICS 在肺腺癌组织和细胞株中高表达，并与患者的分期、转移及不良预后相关，是影响患者预后的独立危险因素。 PAICS 上调间质标志物 Vimentin 、 Slug ，下调上皮标志物 E-cadherin ，驱动细胞间质转化。 敲低 PAICS 显著抑制肺腺癌细胞迁移、侵袭能力；过表达 PAICS 则相反。

上游表观转录调控： METTL3 介 导 m⁶A 修饰、 IGF2BP2 稳定 PAICS mRNA

为解析 PAICS 在肺腺癌中异常 高表达 的分子源头，研究者对 PAICS 的 m 6 A 修饰情况及潜在位点进行了预测。证实 IGF2BP2 识别 PAICS mRNA 的 位点，并通过提高其 mRNA 稳定性上调 PAICS 表达。而甲基转移酶 METTL3 是 PAICS m⁶A 修饰核心 Writer 。研究完整建立 METTL3-m⁶A-IGF2BP2 表观调控轴，从 RNA 表观修饰层面解释了肺腺癌中 PAICS 持续 高表达 的分子机制。

下游 促转移 通路： PAICS 通过嘌呤酶体途径上调 ITGA10 ，激活 FAK 信号轴

RNA- seq 差异基因 KEGG 富集、磷酸激酶芯片筛选共同 指向局 灶黏附（ Focal Adhesion ， FAK ）通路为 PAICS 核心下游通路； PAICS 过表达上调 FAK 、 Src 、 ERK 磷酸化水平，总蛋白无明显变化， 敲低 PAICS 则抑制该通路活化。机制上， PAICS 作为嘌呤体（ purinosome ）核心组分，通过促进嘌呤体组装上调 ITGA10 转录：嘌呤体激动剂 DMAT 可 回补敲低 PAICS 造成的 ITGA10 表达下降。

体内动物实验： FAK 抑制剂 VS6063 有效抑制 PAICS 驱动肺转移

研究者进一步构建尾静脉注射 A549 细胞裸鼠肺转移模型，发现相较于对照组， PAICS 过表达小鼠肺部转移结节、 微转移灶数量 显著增多； VS6063 灌 胃处理 可显著减少 PAICS 高表达 小鼠肺部转移负荷；肺组织 IHC 显示 VS6063 处理下调转移标志物 N-cadherin 表达。由此，研究证实靶向抑制 FAK 通路能够阻断 PAICS 介 导的肺腺癌远处转移，为转移性肺腺癌提供靶向干预方案。

此外，随着 PAICS 八聚体 晶体结构、 ATP 结合口袋的揭示，成功开发小分子抑制剂直接靶向 PAICS 具有极大的可能行。同时阻断嘌呤代谢供给与 FAK 促转移 通路，规避单一 FAK 抑制剂易发生旁路激活耐药的缺陷，为 LUAD 治疗 提供新的双重靶 向治疗 策略。 综上所述，该研究肯定了 PAICS 在 LUAD 转移中的关键作用，并阐明了 PAICS 被 m 6 A 修饰的新的受调控机制与激活 ITGA10/FAK 信号的新的 促转移 机制，证实 PAICS 是 LUAD 治疗的一个潜在靶点，具有广阔的研究前景。

本论文通讯作者为刘泽毅研究员、黄建安教授和朱健洁副研究员，硕士研究生张梦珠、张汇玲为本文共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41388-026-03917-3

制版人：十一

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