gMG患者为何抗体滴度与临床疗效不平行？补体激活通路或可解释

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FcRn抑制剂疗效异质性的机制探寻。

在乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的全身型重症肌无力（gMG）中，补体系统介导的损伤是神经-肌肉接头（NMJ）破坏的关键环节。致病性AChR抗体与突触后膜结合后，通过经典途径激活补体级联反应，最终形成膜攻击复合物（MAC），造成NMJ结构破坏和信号传递失效。除补体激活外，AChR自身抗体还可通过加速AChR内化和降解，以及直接阻断乙酰胆碱结合位点，干扰神经肌肉传递 [1,2] 。

在这一过程中，IgG抗体扮演着双重角色：一方面，特定亚型（如IgG1和IgG3）通过其Fc段激活补体C1q，是启动补体级联反应的触发因子；另一方面，这些致病性IgG与新生儿Fc受体（FcRn）结合，逃避溶酶体降解，半衰期被延长至约21天，持续维持补体激活、受体内化及结合位点阻断等致病效应 [1] 。

FcRn抑制剂通过与IgG竞争性结合FcRn，阻断IgG再循环，促进致病性IgG的清除。有研究提示部分患者在接受治疗后抗体水平下降，临床症状改善有限——抗体滴度的下降幅度似乎与临床表现不平行，即患者对治疗的反应存在异质性[3,4]。近期分别发表于Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm和J Neurol Neurosurg Psychiatry期刊的两项研究 [3,4] ，从补体激活、受体内化、乙酰胆碱结合位点阻断的三个维度，评估了FcRn抑制剂对AChR自身抗体致病功能的影响，并探索了上述机制的功能性指标变化与临床反应之间的关联，以期为理解治疗应答差异提供可能的线索。

AChR抗体功能性指标的变化为FcRn抑制剂治疗的异质性提供了线索

ADAPT试验纳入50例AChR+gMG患者（40例FcRn抑制剂，10例安慰剂），按重症肌无力日常生活活动量表（MG-ADL）与重症肌无力定量（QMG）评分将患者分为三组：双重应答者（20例，MG-ADL评分较基线下降≥2分且持续至少4周，同时QMG评分较基线下降≥3分且持续至少4周）、单一应答者（11例）、双重无应答者（9例），旨在分析FcRn抑制剂治疗后临床表现异质性的原因 [3] 。

基线数据显示，84%（42/50）患者存在C3b沉积，补体激活强度与QMG评分存在相关性（R=0.44，p=0.0014）；受体内化患者占82%（41/50），其强度与QMG评分存在相关性（R=0.33，p=0.020）；结合位点阻断占20%（10/50） [3] 。

治疗后分析显示，双重应答者、单一应答者、双重无应答者之间，AChR特异性IgG滴度总体降幅无统计学差异（p=0.3834） [3] 。在补体激活、受体内化与位点阻断方面 [3] ：

• 未发现双重无应答组治疗前后补体激活存在差异（p>0.99），双重应答者治疗前后补体激活水平下降（p=0.0008），两组降幅存在差异（p=0.0124）。

• 未发现双重无应答者受体内化降幅存在差异（p=0.10），双重应答者治疗前后受体内化水平下降（p<0.0001），两组降幅存在差异（p=0.0043）。

• 9例结合位点阻断的患者分布于双重应答者（6例）和单一应答者（3例）组中，由于样本量小，未进行三组间的统计学检验。

• 线性混合效应模型分析显示MG-ADL评分改善与补体激活降低（p=0.040）及内化降低（p=0.014）存在相关性。

该研究局限性在于样本量较小，特别是无应答者数量少，限制了统计分析效力。同时，由于无应答者基线AChR自身抗体水平往往较低，这可能会引入“地板效应”，并使基于百分比的致病活性下降的解释复杂化 [3] 。

意大利真实世界研究

另一项意大利真实世界研究纳入30例对糖皮质激素及至少一种非甾体免疫抑制剂应答不佳后接受FcRn抑制剂（10mg/kg，至少1个周期）的AChR+gMG患者，治疗前后采集配对血清，通过稳定转染成人型AChR的hAChR-RDcl细胞模型，检测内化、阻断及补体激活（C3d沉积）情况。该细胞模型基于横纹肌肉瘤（RD）细胞系 [4] 。

基线检测结果显示内化抗体阳性20例（66.7%），阻断抗体阳性15例（50%），补体激活抗体阳性14例（46.7%）。其中，较低的补体激活发生率可能与RD细胞系hAChR-RDcl细胞模型保留了CD55、CD59等补体调节蛋白的天然高表达水平，限制了补体活化有关 [4] 。然而，在MG患者体内，眼外肌等NMJ组织中CD55和CD59的表达水平实际呈下调状态 [5,6] ，或提示本研究中，RD细胞中天然高表达的补体调节蛋白可能在一定程度上“屏蔽”了部分补体激活信号的检出，使得该模型检测到的补体激活阳性率低于体内真实情况。相比之下，以往研究在去除补体调节蛋白的条件下，补体激活阳性率可达84.8% [7] 。

治疗后，未发现AChR抗体滴度与QMG评分存在相关性（r=-0.1401，p=0.4604），其可能的3种致病机制变化如下：在14例基线补体激活抗体阳性患者中，11例C3d检测为阳性（11/14，78.6%），3例基线补体激活的患者转阴；在20例基线内化抗体阳性患者中，10例未检测到内化活性，另10例为阳性但活性下降；在15例基线阻断抗体阳性患者中，8例丧失可检测的阻断活性 [4] 。

补体激活与疾病严重度呈相关性：治疗后C3d沉积水平与QMG评分相关（r=0.6661，p=0.0093）。使用LOOCV验证治疗后C3d水平预测QMG改善≥5分的治疗效应，结果显示，AUC为0.74，(95%CI：55%~93%，灵敏度0.85，特异度0.65) [4] 。

该研究的局限性包括样本量较小，且来自单一中心，患者基线治疗存在异质性。此外，尽管研究中hAChR-RDcl模型能模拟成年NMJ的环境，但体外系统无法完全再现其复杂的突触结构 [4] 。

专家点评1

上述两项研究表明，在AChR抗体阳性的gMG患者中，抗体滴度的下降与临床疗效之间并不完全平行，补体激活等功能性指标的变化与临床结局的关联更为密切，而抗体滴度的变化在不同临床应答状态的患者之间未显示出明确差异。

补体通路在AChR-MG中具有特殊性：一方面，补体级联反应存在“放大效应”和“阈值现象”——少量致病性抗体即可通过经典途径触发C3转化酶生成，并经旁路正反馈迅速放大，使局部补体活性跨越损伤阈值；另一方面，MAC沉积对突触后膜造成的损害为物理性穿孔，是不可逆的结构性破坏。此外，本中心在一项研究中发现补体抑制剂还能通过抑制C5a-C5aR1轴来调节外周B细胞的分化和存活，可能提示长期补体抑制治疗中系统性免疫调节的潜在机制[8]。

上述特征提示，在评估FcRn抑制剂的治疗效应时，功能性指标可能提供不同于抗体滴度的信息维度。对于治疗后抗体下降但症状改善不明显的患者，监测补体活性等指标或有助于更全面地评估疗效，而对于补体活性持续存在的患者，考虑下游补体通路的干预策略值得进一步探索。

专家点评2

上述两项研究从功能维度对FcRn抑制剂的治疗效应进行了评估，发现AChR抗体的三种致病机制——补体激活、受体内化与位点阻断，在治疗后的变化存在个体差异。在三种致病机制中，以往研究提示补体激活可在84.8%的样本中被观察到，是AChR自身抗体介导的MG发病的主要致病机制。其具有两大核心特征：一是“放大效应”与“阈值现象”，少量致病性抗体即可通过经典途径触发级联反应，并经旁路正反馈迅速放大；二是补体损伤的“不可逆性”，MAC沉积对突触后膜造成的是物理性穿孔。

这些发现提示，致病性抗体的功能性状态与抗体滴度可能反映不同的生物学信息。在临床实践中，当患者接受FcRn抑制剂治疗后抗体滴度下降但临床改善有限时，整合功能性指标进行评估，或有助于区分“抗体数量下降”与“致病功能持续”两种不同情况。对于补体活性持续存在的患者，后续治疗决策中可考虑补体通路干预的适用性。

专家简介

杨春生 教授

天津医科大学总医院

• 医学博士、主任医师、博士生导师
  

• 中华医学会神经病学分会免疫学组秘书
  

• 中国神经科学学会神经免疫分会委员
  

• 中国卒中学会免疫分会委员
  

• 中国微循环学会神经免疫专委会常委
  

• 北京神经内科学会感染与免疫专委会副主任委员
  

• 天津市医学会神经病学分会常委
  

• 天津市神经科学学会理事 一直从事神经免疫疾病的基础和临床研究，在重症

• 无力(MG)、多发性硬化(MS)、视神经脊髓炎(NMO)等疾病的诊断与治疗方面积累了丰富的临床经验。
  

• 在Neurology等杂志上发表论文20余篇。主持国家自然科学基金两项、天津市自然科学基金两项。

专家简介

闫翀 教授

复旦大学附属华山医院

• 医学博士，复旦大学附属华山医院神经内科主治医师

• 主要从事重症肌无力、先天性肌无力综合征方向的临床及研究。目前第一作者发表数篇SCI文章

• 现主持1项国家自然科学基金青年课题，参与1项上海市申康课题，担任多项重症肌无力药物临床试验sub PI

参考文献：

[1]中华医学会神经病学分会神经免疫学组. 中国重症肌无力诊断和治疗指南（2025版）[J]. 中华神经科杂志, 2025, 58(7): 721-741.

[2]中国罕见病联盟/北京罕见病诊疗与保障学会重症肌无力协作组, 殷剑, 周红雨. 补体抑制剂治疗全身型重症肌无力专家建议(2026版)[J]. 中国临床神经科学, 2026, 34(3): 241-254.

[3]Khani-Habibabadi F, Verhamme FM, Moshir M, et al. Pathogenic properties of myasthenia gravis AChR autoantibodies associate with clinical response to efgartigimod. J Neurol Neurosurg Psychiatry. Published online June 23, 2026.

[4]Morcone V, Morroni J, Valenzano G, et al. Functional Profiling of Acetylcholine Receptor Antibodies Informs Therapeutic Outcome of FcRn Inhibitor Therapy in Myasthenia Gravis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2026;13(4):e200616.

[5]Soltys J, Gong B, Kaminski HJ, Zhou Y, Kusner LL. Extraocular muscle susceptibility to myasthenia gravis: unique immunological environment?. Ann N Y Acad Sci. 2008;1132:220-224.

[6]Kaminski HJ, Li Z, Richmonds C, Lin F, Medof ME. Complement regulators in extraocular muscle and experimental autoimmune myasthenia gravis. Exp Neurol. 2004;189(2):333-342.

[7]Khani-Habibabadi F, Roy B, Pham MC, et al. AChR Autoantibody Pathogenic Properties Are Heterogeneously Distributed and Undergo Temporal Changes Among Patients With Myasthenia Gravis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2025 Sep;12(5):e200436.

[8]CHUN-SHENG YANG, WEI JIANG, et al. The immune modulatory effect of eculizumab on B cells in myasthenia gravis beyond the complement inhibition. Presented at: 12th Congress of the European Academy of Neurology (EAN); June 27-30, 2026; Geneva, Switzerland.

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