Nature重磅：纤毛受损诱发焦虑抑郁！UCLA揭示杏仁核星形胶质初级纤毛介导应激相关行为

生活里学业、职场、人际带来的持续性压力，很多人都会陷入长久焦虑、提不起兴致，以往我们总认为是大脑神经递质出了问题。一项最新发表在《Nature》上的研究，将目光投向了一个此前被完全忽视的细胞结构——星形胶质细胞的“初级纤毛”。

2026年8月5日，加州大学洛杉矶分校（UCLA）Baljit S. Khakh教授团队（联合小野制药神经研究中心）在《Nature》上发表研究“Amygdala astrocyte primary cilium mechanisms contribute to stress behaviours”。

该研究构建慢性束缚、避水等小鼠压力模型，证实应激会造成杏仁核星形胶质细胞初级纤毛缩短、纤毛相关基因与蛋白表达紊乱；激活星形胶质细胞 Gi 型 GPCR（内源性 S1PR1）可修复纤毛结构、逆转焦虑抑郁样行为；人类抑郁、精神分裂症患者杏仁核星形胶质细胞同样存在纤毛相关基因表达异常，证实星形胶质纤毛可作为压力相关精神疾病全新药物靶点。

压力会特异性破坏杏仁核星形胶质细胞初级纤毛

团队采用三种慢性压力模型：慢性束缚（CRS）、避水应激（W）、神经损伤（SNI）；仅前两种产生稳定焦虑、快感缺失、绝望等应激行为。

应激小鼠杏仁核神经元激活上升，星形胶质 GFAP 表达下降，无明显胶质增生与广泛神经炎症。星形胶质细胞转录组、膜蛋白组显示大量纤毛组装、运动相关基因下调；免疫荧光证实，应激后星形胶质初级纤毛长度、体积显著缩减，神经元纤毛无变化，皮层星形胶质纤毛也不受影响，该改变具备脑区、细胞特异性。单独敲除星形纤毛核心基因 Arl13b/Ift88，小鼠自发出现部分应激相关焦虑行为，证明纤毛损伤是应激行为的独立诱因。

因此，慢性压力特异性缩短杏仁核星形胶质细胞的初级纤毛，破坏纤毛即可诱发焦虑。

能否修复受损的纤毛、改善行为？

团队利用化学遗传特异性调控杏仁核星形胶质 G 蛋白信号。

结果显示，Gi 通路激活可显著改善小鼠焦虑、快感缺失、绝望行为，同步修复受损纤毛长度与纤毛相关分子表达，Gq 通路效果偏弱。蛋白组筛选出星形胶质高表达 Gi 受体 S1PR1，其激动剂庞西莫德可靶向激活该受体，无需基因操作即可恢复应激小鼠纤毛形态、缓解情绪异常。

S1PR1 定位于星形胶质细胞膜而非纤毛，通过胞膜信号间接调控纤毛稳态；氯胺酮抗抑郁效果也伴随纤毛修复，佐证纤毛完整性与情绪调控高度相关。

因此，激活星形胶质细胞Gi信号（S1PR1激动剂）可修复纤毛、逆转焦虑抑郁。

解读：G蛋白偶联受体（GPCR）是人类药物最大的靶点家族，S1PR1的发现意味着纤毛修复是可以被药理学操作的，只需要一个合适的激动剂。庞西莫德是已获批用于多发性硬化的药物，能够穿透血脑屏障，靶向激活星形胶质细胞的S1PR1，这为老药新用提供了可能。氯胺酮也伴随纤毛修复，提示不同抗抑郁策略可能在纤毛这个终端汇聚。

人类的杏仁核星形胶质细胞纤毛是否也存在类似异常？

人类死后脑组织测序显示，杏仁核星形胶质细胞大量表达纤毛相关基因；重度抑郁、精神病谱系障碍患者的星形胶质细胞中，数百个纤毛相关基因出现表达紊乱。利用 BioID 邻近标记技术绘制星形胶质纤毛蛋白质组，鉴定 278 个纤毛特异性蛋白，其中近两成在应激下表达异常，半数可被 Gi 信号修复。全脑星形纤毛敲除会扰动杏仁核内神经元、基质细胞转录；杏仁核星形胶质具备区别于其他脑区的独特分子特征，纤毛相关通路富集度更高，是情绪调控的特有细胞单元。

因此，人类抑郁、精神分裂症患者杏仁核星形胶质细胞也存在纤毛基因异常。

一张图看懂：星形胶质纤毛——压力情绪的细胞天线

该研究跳出神经元研究传统框架，聚焦杏仁核星形胶质细胞初级纤毛这一未被充分关注的细胞器。

多层次动物实验证实各类慢性心理应激会特异性损伤杏仁核星形胶质纤毛结构与分子通路，纤毛缺失可直接诱发焦虑样行为；激活星形胶质 Gi 型 GPCR（S1PR1）能够逆转纤毛损伤并改善全部应激相关行为表型。人类脑组织数据验证纤毛通路紊乱是抑郁、精神分裂等疾病共有病理特征，为精神疾病开辟非神经元靶向治疗思路。

状态

杏仁核星形胶质纤毛

纤毛相关基因

行为表现

正常

长度/体积正常

正常表达

情绪稳定

慢性压力

缩短、萎缩

大量下调

焦虑、快感缺失、绝望

激活Gi通路

纤毛修复

恢复正常

行为改善

小编寄语：

过去压力研究聚焦于神经元和突触，星形胶质细胞虽被关注，但多集中在胶质增生和炎症。本研究将目光投向星形胶质细胞上一个极小的细胞器——初级纤毛，证明它是压力损伤的直接靶标，也是修复行为的有效靶点。

现有的临床药物就可以靶向修复这类细胞损伤，未来或许能开发出更温和、精准的情绪调节药物，不用仅依靠传统神经类药物。 长期处于高压状态时，我们的大脑细胞结构其实在悄悄发生改变，重视压力带来的躯体与脑部细胞损伤，及时调节情绪，也是在保护大脑自身的稳态平衡。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10874-0

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