共悦·韩国晖教授：循证为基，开创新局——TROP2 ADC引领mTNBC一线治疗迈入ADC新时代

*仅供医学专业人士阅读参考

TROP2 ADC正在重新定义mTNBC一线治疗格局

三阴性乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌的15%-20%，是侵袭性较强、预后较差且异质性较强的乳腺癌亚型[1,2]。长期以来，由于缺乏精准治疗靶点，TNBC患者治疗选择极为有限，5年生存率不足15%，传统化疗疗效欠佳且毒性累积明显，生存获益陷入瓶颈[3]。近年来，随着TROP2靶向ADC药物在mTNBC一线治疗中相继公布关键III期研究数据，并多次亮相于ESMO、ASCO等国际肿瘤大会，这一困境正迎来重要转折。

在此背景下，医学界肿瘤频道特邀山西省肿瘤医院韩国晖教授，结合最新循证数据，深度解读TROP2 ADC如何破局mTNBC一线治疗困境，为临床实践带来多元化的新选择。

临床困境：传统mTNBC一线治疗存在多重未满足需求

目前，化疗仍是mTNBC的主要治疗手段，但以紫杉类或铂类为基础的传统一线化疗方案的中位无进展生存期（mPFS）普遍低于6个月，毒副作用显著，严重影响患者的治疗耐受性和生活质量[4-6]；且多数患者可能在新辅助或辅助治疗阶段已经暴露于紫杉类或者蒽环等化疗药物，导致原发性或者获得性耐药。此外免疫检查点抑制剂联合化疗虽为PD-L1阳性患者带来了新的希望，但PD-L1阳性率仅约40%，意味着超半数的患者无法从免疫治疗中获益[5,6]。并且，即便是PD-L1阳性的患者，也有部分患者因对免疫治疗不敏感或无法耐受免疫治疗相关毒副作用等因素不适合接受免疫治疗，相关临床研究数据也显示约70%的患者不适合接受免疫治疗[7]。并且，真实世界研究数据也显示约50%的患者因疾病进展或者死亡等原因没有机会接受二线治疗，错失了后续治疗机会[8]；而一线治疗进展后，患者的体能状态往往下降，后续有效治疗方案也极为有限，进一步加剧了生存困境。

更不可忽视的是，真实世界中存在大量高危人群。但既往一线治疗探索中纳入（无病间期）DFI＜6个月和脑转移亚组的研究较少，而这些亚组预后不佳，存在极大未满足需求。DFI＜6个月的患者疾病进展较快、侵袭性强，中位总生存期（mOS）极短，仅10个月[9]。此外，脑转移作为乳腺癌诊疗的棘手难题，约33%的TNBC患者会发生脑转移，一旦发生脑转移，患者的mOS仅6.7个月[10]。由此，临床迫切需要更高效低毒的mTNBC一线治疗方案。

在此背景下，靶向滋养层细胞表面抗原2（TROP2）ADC成为破局治疗困境的关键方向。TROP2蛋白在TNBC肿瘤组织中的表达率高达88%，且不受PD-L1状态影响，并且与生存预后密切相关，这为精准攻克TNBC治疗难题提供了理想靶点[11]。基于这一靶点优势，以Dato-DXd为代表的TROP2 ADC成为突破传统治疗瓶颈的重要方向。Dato-DXd由人源化抗TROP2 IgG1单抗、高活性拓扑异构酶I抑制剂载荷（DXd）及可裂解连接子组成，药物抗体比（DAR）也优化至4，可在高效杀伤与安全性之间达到合理平衡。戈沙妥珠单抗（SG）搭载SN-38载荷和CL2A可裂解连接子，DAR约为7.6[12]。SN-38为拓扑异构酶I抑制剂，CL2A连接子属于pH敏感性可裂解连接子，在肿瘤细胞溶酶体或肿瘤微环境的酸性环境中可发生水解释放载药。芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）DAR约为7.4，搭载新型拓扑异构酶I抑制剂T030，同样采用CL2A可裂解连接子，实现靶向递送与抗肿瘤活性的有机协同[13]。

基于上述创新性的分子结构设计，TROP2 ADC已在乳腺癌多个治疗领域积累了充分的循证证据。TROPION-Breast01研究显示，Dato-DXd在既往内分泌经治且接受过至少一线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中mPFS达到6.9个月，相较于化疗组的4.9个月显著延长（HR 0.63；95%Cl 0.52-0.76；P＜0.0001）[14]。此外，TROPION-PanTumor02研究显示，Dato-DXd后线治疗晚期或转移性TNBC患者经ICR评估的客观缓解率（ORR）达到33.8%，mPFS和mOS分别达到5.3个月和13.5个月[15]。ASCENT研究证实SG在既往接受紫杉类治疗后进展的mTNBC患者中mPFS和mOS分别为5.6个月和12.1个月，均显著优于化疗组[16]。此外，OptiTROP-Breast01研究也证实sac-TMT在既往接受过≥2种化疗的局部晚期或转移性TNBC患者中mPFS达到6.7个月，也展现出相较于化疗组更优的获益趋势（HR 0.32）[17]。这些研究数据初步成功证实了TROP2 ADC在乳腺癌领域中的优异抗肿瘤活性，为其后续在mTNBC一线治疗的III期临床研究探索奠定了坚实基础。

精准破局：TROP2 ADC树立mTNBC一线新标准地位

2025年ESMO大会上公布的TROPION-Breast02（TB-02）研究[18]，是首个在mTNBC领域对比化疗取得双终点显著获益的III期临床研究，具有重要里程碑意义。

TB-02研究旨在评估Dato-DXd对比研究者选择的化疗在不适合免疫治疗的局部复发不可切除或转移性TNBC患者中的疗效与安全性。值得关注的是，从入组人群上看，TB-02研究中基线伴有脑转移的患者达10%，超30%的患者携带≥3个转移病灶，且近90%为PD-L1低表达（CPS＜10），无病间期（DFI）为0-12个月的患者占21%，其中15%的DFI为0-6个月的快速复发者，这部分患者侵袭性强、预后差且常被排除在临床研究之外，入组人群充分体现了真实临床世界的复杂性。并且，TB-02研究也纳入近半数（47%）的亚洲患者，为Dato-DXd在亚裔患者中的临床使用提供了信心。

研究结果显示，Dato-DXd的mPFS和mOS均显著优于对照组（mPFS 10.8个月 vs 5.6个月，HR 0.57，P＜0.0001；mOS：23.7个月 vs 18.7个月，HR 0.79，P=0.0291）。各关键预设亚组也均显示出一致的PFS和OS获益。在肿瘤缓解方面，客观缓解率（ORR）也高达62.5%，是对照组29.3%的两倍以上，中位缓解持续时间（mDoR）也长达一年以上（12.3个月 vs 7.1个月）。安全性方面，尽管Dato-DXd的治疗持续时间是对照组的2倍以上（8.5个月 vs 4.1个月），但Dato-DXd组的停药率更低（4% vs 7%），血液学相关毒性发生率也较化疗组更低，尤其是≥3级中性粒细胞减少（3% vs 13%）。2025年SABCS大会上也披露了TB-02研究的额外安全性分析数据[19]，显示按暴露时间调整后，Dato-DXd组的所有级别EAIRs发生率为104，远低于化疗组的176；并且临床重点关注的治疗性不良事件比如口腔黏膜眼、眼部毒性等均以轻中度为主。

图1 TB02研究BICR评估的PFS结果

图2 TB02研究的OS结果

今年ASCO大会上再次披露了TB-02研究的至第二次疾病进展或死亡的时间（PFS2）、至首次后续治疗或死亡的时间（TFST）、至第二次后续治疗或死亡的时间（TSST）及后续治疗模式等关键次要终点数据[20]。结果显示Dato-DXd组中位PFS2为15.6个月，显著优于对照组的11.8个月（HR 0.61；95%Cl 0.50-0.74）；TFST和TSST分别达到10.9个月和16.7个月，也均显著优于对照组，意味着Dato-DXd在mTNBC一线治疗的获益能够延续至后续治疗阶段，进一步证实了Dato-DXd在不适合免疫治疗的mTNBC一线治疗中的重要价值。

图3 TB-02研究的PFS2分析结果

图4 TB-02研究的TFST分析结果

图5 TB-02研究的TSST结果

与此同时，ASCENT-03研究同样聚焦于不适合免疫治疗人群的mTNBC一线治疗，旨在评估SG对比化疗（紫杉类或吉西他滨+卡铂）一线治疗的疗效和安全性，也相继在ESMO、ASCO等国际肿瘤大会上公布了相关研究结果[21-23]。入组人群中，亚洲人群占比约24%，99%的患者为PD-L1阴性，约60%和30%的患者基线伴有肺转移和肝转移，5%的患者为脑转移。结果显示，戈沙妥珠单抗（SG）单药在mTNBC一线治疗中mPFS达到9.7个月，也展现出显著优于化疗组的获益趋势（9.7个月 vs 6.9个月；HR 0.62；95%Cl 0.50-0.77；P＜0.0001）。此外，SG组的ORR达到48.4%，与化疗组的45.5%相当。安全性方面，整体可控，与既往临床实验一致，SG组尚未发现新的安全信号，但血液学毒性发生率较高，≥3级中性粒细胞减少发生率达43%，提示临床需尤为关注，且研究建议临床要根据患者情况预防性使用粒细胞集落刺激因子应对中性粒细胞减少问题。

今年ASCO大会上也公布了ASCENT-03研究的PFS2、生物标志物亚组及后续治疗数据，显示SG组中位PFS2达到18.2个月，同样展现出相较于化疗组14.0个月更优的获益趋势（HR 0.70）。此外，在TROP2不同表达四分位、tBRCA突变/野生型、HER2阴性/低表达等所有预设亚组中，SG相较于化疗均能稳定延长患者PFS。目前该研究的OS数据还未成熟，且对照组有相当比例的患者，在进展后交叉接受了SG治疗，这一因素可能会在一定程度上稀释最终OS的组间差异，若后续OS分析在这种交叉干扰下仍能观察到有统计学意义的获益趋势，也将进一步巩固SG在mTNBC治疗中的重要地位。

此外早在去年ASCO大会上披露了II期OptiTROP-Breast05研究数据，该研究入组了78%的PD-L1阴性（CPS＜10）的患者，数据显示sac-TMT在mTNBC一线治疗的mPFS达到13.4个月，ORR为70.7%[24]。但该研究为单臂设计，且样本量较小，仅41例，需进一步在更大规模的III期临床研究中证实疗效。这些证据进一步丰富了TROP2 ADC在mTNBC一线治疗中的证据矩阵。

目前，基于不断丰富的高质量循证医学证据，以Dato-DXd为代表的TROP2 ADC精准打破了既往mTNBC一线治疗困境，且已相继被NCCN、ESMO和CACA-CBCS等国内外权威指南纳入mTNBC一线治疗推荐[25-27]，并获得FDA批准用于不适合接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的不可切除或转移性TNBC成人患者一线治疗。这些进展不仅正式标志着mTNBC一线治疗迈入ADC新时代，也意味着TROP2 ADC正式从后线走向一线，从化疗的补充选项升级为标准治疗选择，为这部分长期在疗效与毒性间艰难平衡的乳腺癌患者群体提供了突破性治疗新选择。

未来可期：TROP2 ADC全面重塑TNBC治疗格局

面对日益丰富的TROP2 ADC药物，临床实践中如何为患者选择最适宜的治疗方案，成为摆在肿瘤科医生面前的新课题。Dato-DXd是目前唯一在mTNBC一线治疗中取得PFS和OS双终点阳性结果的TROP2 ADC，且研究纳入了更多的亚洲患者，对中国临床实践具有重要参考价值。不同药物的毒性谱差异显著，也为临床提供了差异化选择的空间。Dato-DXd以口腔黏膜炎和眼表事件为主要特征，但多为1-2级且临床可管理，血液学毒性低，患者治疗耐受性较好。SG则以中性粒细胞减少等血液学毒性为主要挑战，临床需积极进行骨髓抑制的预防和管理。

展望未来，TROP2 ADC在mTNBC治疗边界不断拓宽。对于PD-L1阳性患者，免疫治疗敏感的TNBC患者，目前的标准治疗方案是免疫联合化疗。ASCENT-04研究已经成功证实显示SG联合免疫治疗相比免疫联合化疗，能显著延长PD-L1阳性患者的mPFS（11.2个月 vs 7.8个月，HR 0.65, P＜0.001）[28]。II期BEGONIA研究的队列7数据显示，Dato-DXd联合免疫治疗一线治疗mTNBC，ORR和mPFS分别高达79%和14.0个月，mDoR达到17.6个月，且获益不受PD-L1表达水平限制[29,30]。此外，III期TROPION-Breast05研究正在探索Dato-DXd±度伐利尤单抗相较于研究者选择的治疗方案作为mTNBC一线治疗的疗效和安全性。随着上述证据的持续积累，对于PD-L1阳性患者，TROP2 ADC有望逐步替代传统化疗，成为mTNBC一线治疗的基石。与此同时，不同ADC药物排兵布阵、如何通过生物标志物指导精准用药，最大化患者获益以及在gBRCA突变患者中与PARP抑制剂的优选顺序，仍是悬而未决的重要临床问题，未来需要临床医生和研究者共同努力，不断探索前行，为更多TNBC患者能够获得更长生存与更优生活质量的双重获益。

专家简介

韩国晖 教授

主任医师 硕士生导师

• 山西省肿瘤医院乳腺外科主任

• 山西省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员

• 中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员

• 中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常务委员

• 山西省老年健康学会乳腺疾病专委会主任委员

• 山西省乳腺癌质量控制专家委员会副主任委员

• 山西省医学会肿瘤分会委员

• 山西省医师协会乳腺医师分会副会长

• 山西省乳腺肿瘤专科联盟副理事长

• 山西省抗癌协会乳腺癌专委会青委会主任委员

参考文献

[1]Wang X, et al. Spatial transcriptomics reveals substantial heterogeneity in triple-negative breast cancer with potential clinical implications. Nat Commun. 2024 Nov 26;15(1):10232.

[2]Syrnioti A, et al. Triple Negative Breast Cancer: Molecular Subtype-Specific Immune Landscapes with Therapeutic Implications. Cancers (Basel). 2024 May 31;16(11):2094.

[3]National Cancer Institute SEER Program. Available at: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast-subtypes.html.

[4]Hu XC, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus paclitaxel plus gemcitabine as first-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer (CBCSG006): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16(4):436-446.

[5]Cortes J, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet. 2020;396(10265):1817-1828.

[6]Jiang Z, et al. Toripalimab plus nab-paclitaxel in metastatic or recurrent triple-negative breast cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2024;30(1):249-256.

[7]Punie K, et al. Unmet need for previously untreated metastatic triple-negative breast cancer: a real-world study of patients diagnosed from 2011 to 2022 in the United States. Oncologist. 2025 Mar 10;30(3):oyaf034.

[8]Traina T, et al. Real-world treatment patterns and clinical outcomes for patients with metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC) in the United States: an electronic health records observational study . Clin Cancer Res 2025;31:P3-08-10.

[9]Tarantino P, et al. Challenging immune exhaustion in early recurrent triple-negative breast cancer: pitfalls and hopes. Ann Oncol. 2024 Jul;35(7):579-581.

[10]Niwinska A, et al. Intracranial Response Rate in Patients with Breast Cancer Brain Metastases after Systemic Therapy. Cancers. 2022; 14(4):965.

[11]Goldenberg DM, et al. The emergence of trophoblast cell-surface antigen 2 (TROP-2) as a novel cancer target. Oncotarget. 2018;9(48):28989-29006.

[12]Farhat J, et al. Management of nausea and vomiting induced by antibody-drug conjugates. Breast Cancer. 2025 Mar;32(2):278-285.

[13]Cheng Y, et al. Preclinical profiles of SKB264, a novel anti-TROP2 antibody conjugated to topoisomerase inhibitor, demonstrated promising antitumor efficacy compared to IMMU-132. Front Oncol. 2022 Dec 23;12:951589.

[14]Bardia A, et al. Datopotamab Deruxtecan Versus Chemotherapy in Previously Treated Inoperable/Metastatic Hormone Receptor-Positive Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Cancer: Primary Results From TROPION-Breast01. J Clin Oncol. 2025 Jan 20;43(3):285-296.

[15]Wang T, et al. Datopotamab deruxtecan in Chinese patients with heavily pretreated advanced or metastatic triple-negative breast cancer in the phase I/II TROPION-PanTumor02 study. Transl Breast Cancer Res. 2026 Apr 28;7:11.

[16]Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer.N Engl J Med. 2021;384(16):1529-1541.

[17]Yin Y, et al. Sacituzumab tirumotecan in previously treated metastatic triple-negative breast cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2025 Jun;31(6):1969-1975.

[18]Rebecca A, etal. First-line (1L) datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs chemotherapy in patients with locally recurrent inoperable or metastatictriple-negative breast cancer (mTNBC) for whom immunotherapy was not an option: Primary results from the randomised, phase 3 TROPION-Breast02 trial. 2025 ESMO LBA21.

[19]Tiffany A. Traina, et al. First-line (1L) datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs chemotherapy in patients (pts) with locally recurrent inoperable or metastatic triple negative breast cancer (TNBC) for whom immunotherapy was not an option: Additional safety analyses from the TROPION-Breast02 study. 2025 SABCS PS5-03-05.

[20]David WC, et al. First-line datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs chemotherapy in patients with locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (TNBC) for whom immunotherapy was not an option: Additional efficacy endpoints from the TROPION-Breast02 study. 2026 ASCO 1002.

[21]Javier C. Cortés ,et al. Primary Results From ASCENT-03: A Randomized Phase 3 Study of Sacituzumab Govitecan (SG) vs Chemotherapy (Chemo) in Patients (pts) With Previously Untreated Advanced Triple-Negative Breast Cancer (TNBC) Who Are Unable to Receive PD-(L)1 Inhibitors (PD-[L]1i). 2025 ESMO LBA20.

[22]Sara Hurvitz, et al. Progression-free survival after next line of treatment (PFS2) and subsequent therapies (subs tx) in the ASCENT-03 study of participants (pts) with previously untreated metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC) treated with sacituzumab govitecan (SG) vs chemotherapy (chemo). 2026 ASCO 1001.

[23]Carlos B, et al. ASCENT-03: Efficacy by biomarker subgroup with sacituzumab govitecan (SG) vs chemotherapy (chemo) in participants (pts) with previously untreated advanced triple-negative breast cancer (TNBC) who are not candidates for PD-(L)1 inhibitors (PD-[L]1i). 2026 ASCO 1014.

[24]Yongmei Yin, et al. Sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) as first-line treatment for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer (a/mTNBC): Initial results from the phase II OptiTROP-Breast05 study. 2025 ASCO 1019.

[25]Gradishar WJ, et al. Breast Cancer, Version 5.2026, NCCN Clinical Practice Guidelines In Oncology. NCCN官网，2026.

[26]de Azambuja E, et al. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2026 May 29:S0923-7534(26)00902-6.

[27]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组.中国抗癌协会与中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范（2026年版精要本）Version 2026.1.1.

[28]Tolaney SM, et al. Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab for Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2026 Jan 22;394(4):354-366.

[29]Schmid P et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) + durvalumab (D) as first-line (1L) treatment for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer (a/mTNBC): Updated results from BEGONIA, a phase Ib/II study. 2023 ESMO. 379MO.

[30]Peter S, et al.Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in combination with durvalumab as first-line treatment for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer: Results from arms 7 and 8 of the phase 1b/2 BEGONIA study. 2025 ESMO 555MO.

【*本内容来自于北京慢性病防治与健康教育研究会的健康中国慢性病管理行动项目——肿瘤前沿进展与临床提升行动，感谢第一三共（中国）投资有限公司支持。】

*此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。