北京
近日，山东农业大学动物医学院姜世金教授团队在国际知名期刊《PLOS Pathogens》发表题为“Novel duck reovirus σC hijacks the mitochondrial COQ6–CoQ10 axis to drive NLRP3-dependent pyroptosis”的研究论文。该研究揭示了新型鸭呼肠孤病毒（Novel duck reovirus，NDRV）结构蛋白σC通过干扰宿主线粒体代谢稳态，激活NLRP3炎性小体并诱导GSDME依赖性焦亡的分子机制。
新型鸭呼肠孤病毒感染可引起雏鸭脾脏坏死和严重炎症反应，但其诱导组织损伤的分子机制尚不完全清楚。研究发现，NDRV感染能够引起脾脏组织结构破坏、炎性细胞浸润和线粒体损伤，并激活NLRP3–CASP-1–GSDME信号通路。在鸭外周血单个核细胞中，病毒感染同样引起线粒体活性氧升高、线粒体膜电位下降以及氧化型线粒体DNA（ox-mtDNA）向胞质释放。释放至胞质的ox-mtDNA作为危险信号，进一步激活NLRP3炎性小体，促进CASP-1活化、GSDME切割和IL-1β成熟释放，最终导致炎症性细胞死亡。
为寻找引起上述变化的关键病毒蛋白，研究团队对NDRV编码的12种结构蛋白和非结构蛋白进行了筛选。结果显示，病毒外衣壳蛋白σC是诱导线粒体损伤和焦亡反应的关键病毒因子。σC单独表达即可引起线粒体活性氧积累、膜电位下降和ox-mtDNA释放；在病毒感染过程中敲低σC，则能够明显减轻线粒体损伤和下游焦亡反应。
进一步通过免疫沉淀—质谱分析，研究团队筛选出辅酶Q10生物合成关键酶COQ6，并通过免疫共沉淀、GST pull-down和共聚焦显微镜等方法证实σC与COQ6存在直接相互作用。机制研究表明，σC的C末端结构域能够识别COQ6的线粒体靶向序列，阻碍COQ6正常进入线粒体，进而破坏CoQ10代谢稳态，引起线粒体氧化应激和ox-mtDNA释放。敲低COQ6能够模拟σC引起的线粒体损伤和焦亡表型，进一步说明COQ6是σC调控宿主线粒体功能的重要靶点。
在此基础上，研究团队评估了补充CoQ10对病毒感染所致损伤的干预作用。细胞试验结果显示，CoQ10能够降低线粒体活性氧水平，部分恢复线粒体膜电位，减少ox-mtDNA释放，并抑制NLRP3–CASP-1–GSDME信号通路的活化。在感染雏鸭模型中，CoQ10处理能够减轻脾脏肿大和组织病理损伤，降低血清炎性因子水平，但未明显改变脾脏中的感染性病毒滴度和病毒RNA载量。这表明CoQ10的保护作用主要来自对宿主线粒体稳态和炎症损伤的调节，而不是直接抑制病毒复制。
图1 σC–COQ6–CoQ10–ox-mtDNA–NLRP3作用机制图
该研究建立了“σC–COQ6–CoQ10–ox-mtDNA–NLRP3”致病轴，揭示了NDRV结构蛋白通过重塑宿主线粒体代谢促进炎症性组织损伤的新机制。研究结果不仅加深了对新型鸭呼肠孤病毒致病机制的认识，也为从调节宿主代谢和提高疾病耐受能力的角度防控水禽病毒病提供了新的研究思路。
山东农业大学为论文第一署名单位。博士研究生闫慧、贝蕾为论文共同第一作者，张瑞华副教授为通讯作者，姜世金教授等参与研究指导。该研究得到国家自然科学基金、山东省重点研发计划和山东省家禽产业技术体系等项目资助。
全文链接：https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1014392
本期编辑：小黄
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