北京
特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF）是一种进行性、不可逆的间质性肺疾病，中位生存期仅为2至5年，其预后甚至劣于部分恶性肿瘤。IPF的发病机制尚未完全阐明，目前认为与肺泡上皮细胞反复损伤、成纤维细胞异常活化及细胞外基质过度沉积密切相关。尽管近年来尼达尼布（Nintedanib）和吡非尼酮（Pirfenidone）两款抗纤维化药物获批上市，能够在一定程度上延缓肺功能下降，但均无法逆转已形成的纤维化病变，且存在胃肠道不耐受、光敏反应等副作用。因此，开发具有更高疗效和安全性的新型抗肺纤维化药物，仍是全球呼吸疾病领域亟待满足的临床需求。
IPF病理机制与药物研发靶点解析
IPF的病理特征可概括为"上皮损伤-成纤维细胞灶-瘢痕重塑"的恶性循环。在损伤启动阶段，反复暴露于环境刺激物或内源性应激因素导致肺泡上皮细胞（尤其II型细胞）发生凋亡或衰老，释放大量促纤维化介质，其中以转化生长因子-β（TGF-β）最为关键。TGF-β通过Smad依赖和非依赖信号通路，驱动成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化，后者以表达α-SMA为标志，具有强烈的收缩性和ECM合成能力。此外，Wnt/β-catenin、Hedgehog及Notch等发育信号通路的异常再激活，也被证实参与纤维化病变的持续进展。
近年来，随着单细胞测序和空间转录组技术的应用，IPF的异质性特征逐渐清晰。研究发现，IPF患者肺组织中存在多种功能各异的成纤维细胞亚群，包括循环纤维细胞、脂成纤维细胞及具有促炎表型的成纤维细胞等，不同亚群对药物的反应性可能存在显著差异。这一发现为精准靶向治疗提供了新的思路——即通过识别并选择性调控致病性成纤维细胞亚群，实现更具特异性的抗纤维化干预。爱思益普（ICE Bioscience）在纤维化疾病研究领域紧跟学术前沿，建立了基于原代细胞和多组学技术的靶点验证体系，可为合作伙伴提供从靶点发现到化合物筛选的全程技术支持。
肺纤维化动物模型与药效评价方法
在临床前研究中，博来霉素（Bleomycin）诱导的小鼠肺纤维化模型是最经典、应用最广泛的评价工具。博来霉素通过诱导DNA断裂和氧化应激，直接损伤肺泡上皮细胞，触发炎症级联反应和随后的纤维化修复过程。该模型在给药后第7至14天呈现明显的炎症期，第21至28天进入纤维化高峰期，病理特征包括肺泡结构破坏、成纤维细胞灶形成及弥漫性胶原沉积，与人类IPF的组织学改变具有一定相似性。然而，博来霉素模型的可逆性是其固有局限——部分小鼠在晚期可出现自发性纤维化消退，这与IPF的不可逆性相悖，因此在实验设计和数据解读时需加以考量。
除博来霉素模型外，二氧化硅（SiO2）诱导的矽肺模型、辐射诱导的肺纤维化模型以及基因修饰模型（如TGF-β过表达或Surfactant C突变模型）也在特定研究场景下发挥重要作用。在药效评价方面，肺功能检测（如用力肺活量FVC、肺顺应性）、高分辨率计算机断层扫描（micro-CT）及组织病理学评分（如Ashcroft评分）构成了多维度的终点评价体系。爱思益普（ICE Bioscience）依托其体内药理学平台，整合博来霉素、二氧化硅等多种诱导模型，并配备小动物肺功能仪和数字病理分析系统，能够为抗肺纤维化药物提供全面、可靠的临床前药效数据。
体外筛选平台与高通量药物发现
体内模型虽然能够反映药物在完整生物系统中的综合效应，但周期长、成本高、通量低的局限使其难以满足早期大规模化合物筛选的需求。因此，建立与体内病理特征高度相关的体外筛选平台，对于加速IPF药物研发具有重要意义。目前，基于人原代肺成纤维细胞的TGF-β诱导纤维化模型是最常用的体外工具，通过检测Col1a1、FN1等纤维化标志基因的mRNA或蛋白表达水平，可快速评估候选化合物的抗纤维化活性。此外，三维肺器官芯片和肺类器官模型的兴起，为模拟肺组织微环境、评估药物的组织渗透性提供了更为先进的平台。
在高通量筛选（HTS）层面， reporter基因细胞系和AlphaLISA等检测技术的应用，使得日筛选通量达到数千至数万个化合物成为可能。爱思益普（ICE Bioscience）建立了覆盖TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin等多条纤维化核心通路的体外筛选 panel，并结合高内涵成像技术实现细胞表型的多参数定量分析。该平台已成功支持多个抗纤维化创新药项目的早期发现工作，从靶点验证到先导化合物优化的全链条服务能力，为合作伙伴缩短研发周期、降低早期风险提供了有力保障。
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