连续两天登Cell！复旦团队发现肠癌免疫治疗新靶点

来源：滚动播报

（来源：上观新闻）

连续两天，复旦成果登《细胞》（Cell）！

北京时间8月4日晚，复旦大学基础医学院陈剑峰团队联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心、上海科技大学、上海长海医院等单位在《细胞》（Cell）在线发表题为“Targeting Peripheral 5‑HT2AR Enhances Antitumor Immunity in Colorectal Cancer（靶向外周5-HT2AR增强结直肠癌抗肿瘤免疫）”的研究论文。

这项研究首次发现，肠道神经胶质细胞（EGC）上的血清素2A受体（5-HT2AR），是激活抗肿瘤免疫的全新靶点。特异性激活外周5-HT2AR，能够开启肠道神经与免疫细胞之间的“神秘对话”，唤醒免疫系统攻击肿瘤；与免疫检查点抑制剂联用后，可进一步提升结直肠癌的治疗效果。该发现为结直肠癌的临床治疗提供了新策略。

临床困境：

85%的结直肠癌患者对免疫治疗几乎“无感”

结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的第三大原因。近年来，免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗方面表现突出。然而，85%以上的CRC病人属于微卫星稳定型（MSS）“冷肿瘤”，其肿瘤微环境中缺乏足够的免疫细胞浸润，对PD-1等免疫检查点抑制剂几乎无响应。这一困境，已成为临床治疗的主要瓶颈。

此外，越来越多的临床研究发现，癌症患者患抑郁症和焦虑症的比例在逐年上升。抑郁症和焦虑症进一步加重肿瘤患者的负担，且与患者预后呈负相关。因此，越来越多的临床研究开始关注肿瘤患者的心理治疗。已有研究表明，致幻剂辅助心理治疗能够有效缓解晚期癌症患者的焦虑，改善患者预后。然而，致幻剂本身是否具备直接的抗肿瘤活性？这个问题，一直是生命科学领域悬而未决的关键科学问题。

线索初现：

致幻剂LSD的抗肿瘤“副业”

LSD（麦角酸二乙酰胺）作为经典的5-HT2AR激动剂，是致幻剂研究的核心分子。过往研究主要聚焦其中枢神经调控作用，却忽略了其外周靶点的潜在药用价值。

研究团队在结直肠癌原位移植瘤模型中发现：LSD能够显著抑制肿瘤生长。进一步机制研究表明，这一抗肿瘤效应并非直接杀伤癌细胞，而是通过招募并激活肿瘤浸润杀伤性CD8+ T细胞来实现。

然而，LSD作为一种经典的致幻剂，极易穿透血脑屏障，激活中枢5-HT2AR引发强烈幻觉、精神紊乱等副作用，彻底限制了其临床转化的可能。如何剥离致幻副作用、保留外周抗肿瘤药效，成为亟待突破的核心难题。

精准设计：

让致幻剂“卸下”致幻效果

为了避免中枢5-HT2AR激活带来的致幻风险，研究团队基于结构指导的药物设计策略，成功开发出低血脑屏障渗透性的新型5-HT2AR激动剂IHCH-8110，实现了外周治疗作用与中枢致幻效应的“精准分离”。

这款药物分子，能够选择性激活5-HT2AR并拮抗5-HT2BR，避免心脏瓣膜毒性；药代动力学显示其脑暴露极低，主要分布于外周，无致幻效应。安全性评价显示，该分子在实验中，对小鼠体重、肠道功能及血小板功能无不良影响，耐受性好，代谢稳定，无活性代谢产物。因此，IHCH-8110兼具低脑渗透、无致幻、安全稳定的特点，不仅是一个理想的候选药物分子，更为外周靶向治疗相关药物设计提供了新策略。

机制解密：

肠道细胞与免疫细胞的“神秘对话”

IHCH-8110进入体内后，究竟是如何发挥抗肿瘤功能的？

研究团队通过分析比较肠道内各类细胞5-HT2AR表达谱，发现该受体高度富集于肠道神经胶质细胞（EGC）。进一步的基因敲除实验证实，特异性敲除EGC上的5‑HT2AR后，IHCH‑8110的抗肿瘤免疫效应完全消失。

这意味着，EGC是IHCH-8110启动抗肿瘤免疫的“中间枢纽”。该小分子通过激活EGCs上的5‑HT2AR，诱导其分泌CXCL10和IL-18招募并激活CD8+ T细胞，驱动抗肿瘤免疫。这一发现首次揭示了肠道中一条“神经-免疫”对话的全新通路。

机制模式图

临床转化：

让“冷肿瘤”变“热”，为联合治疗铺路

MSS型结直肠癌对免疫检查点抑制剂无响应的根本原因，在于其"冷肿瘤"属性——肿瘤微环境中T细胞浸润不足。为探究新型5-HT2AR激动剂IHCH-8110是否能够解决MSS型CRC对免疫检查点抑制剂无响应的困境，研究团队利用AKP类器官原位肿瘤模型、AOM-DSS自发肠癌模型和AKPS自发肝转移原位CRC模型，系统评估了IHCH-8110与PD-1抗体联合疗法的疗效。

结果令人振奋，IHCH-8110与PD-1抗体联合疗法能有效地将“免疫冷肿瘤”转化为“免疫热肿瘤”，弥补肿瘤微环境T细胞低浸润的短板，为PD-1抗体发挥疗效创造先决条件，形成“先升温、再增效”的全新联合治疗策略。这一成果，为MSS型结直肠癌对免疫检查点抑制剂无响应的难题提供了突破性解决方案，也为肠癌肝转移治疗提供了新思路。

研究团队合影（第二排左五为陈剑峰教授）

复旦大学基础医学院陈剑峰教授，分子细胞科学卓越创新中心汪胜研究员和曾艺研究员，上海科技大学iHuman研究所程建军研究员，上海交通大学肿瘤研究所王诗慧副研究员，长海医院张卫主任，复旦大学基础医学院博士后温娅婷为该论文的共同通讯作者。复旦大学基础医学院博士后温娅婷，分子细胞科学卓越创新中心唐凌杰博士、任清菲博士，上海科技大学iHuman研究所助理研究员段文文，上海市肺科医院博士后倪杨玥，上海市浦东医院副研究员陈世阳，长海医院博士生陈俊为本文的共同第一作者。该研究得到国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项、国家自然科学基金等项目资助，同时也得到复旦大学基础医学院、分子细胞卓越中心细胞分析技术平台、化学生物学技术平台及动物实验技术平台的支持。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.07.028