上海
8月3日，香港大学研究团队在期刊《MedComm》上发表了研究论文，题为“CCL20 Released by Drug–Tolerant Persisters Impairs Immunotherapy in EGFR–Mutant Lung Adenocarcinoma”，本研究中，研究人员假设DTPs来源的趋化因子（CCL20）会促进免疫逃逸，并削弱EGFR突变型中的PD-1免疫治疗效果。为验证这一假设，研究人员将EGFR突变型H1975细胞和人外周血单核细胞（每组n=6）植入人源化NSG小鼠，并每隔一天给予抗PD-1（200 µg）和/或抗CCL20（20 µg）治疗，共计四次。与对照组相比，联合治疗使平均肿瘤体积减少了65%（p < 0.01）。单细胞RNA测序显示，联合治疗选择性地抑制了DTPs集群中的CCL20表达，并激活了干扰素-α和-γ信号通路（ISG15, CMPK2）。多重免疫荧光显示，联合治疗增加了M1样巨噬细胞、浆细胞样树突状细胞和记忆B细胞的浸润，同时CD4+调节性T细胞呈现空间分离（p < 0.05）。这些发现确定了DTPs来源的CCL20是免疫抑制性肿瘤微环境（TIME）的介质，并支持将CCL20/PD-1联合阻断作为EGFR突变型肺腺癌的潜在治疗策略。
肺腺癌靶向耐药后诊疗现状：从化疗到免疫治疗的临床选择分析
01
肺癌仍是全球癌症相关死亡的主要原因之一。肺腺癌（LUAD）是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的组织学亚型，占病例的相当大比例。晚期LUAD的治疗选择包括化疗、靶向治疗或免疫治疗等全身性疗法，通常联合放疗以提高疗效。对于携带EGFR、ALK和KRAS等可靶向突变的晚期LUAD患者，一线靶向治疗是标准治疗方案。然而，即使采用奥希替尼等高效的一线EGFR靶向治疗，疾病进展仍不可避免地成为临床挑战。在此之后，后续治疗策略至关重要，往往能显著延长部分患者的生存期，使其存活超过一年。其中，铂类为基础的化疗通常是靶向治疗进展后的二线治疗方案。但在转移性EGFR突变型LUAD中，由于免疫检查点抑制剂（ICIs）的应答率普遍低于EGFR野生型NSCLC，因此不推荐作为一线治疗首选。
CCL20与PD-1双重抑制改变肿瘤免疫景观
02
为了阐明肿瘤内部详细的免疫微环境，研究人员对切除的异种移植瘤进行了深度多重免疫荧光显微镜检查，并进行了定量分析。成对空间分析表明，与同型对照治疗组相比，联合治疗显著诱导了细胞毒性CD4 T细胞与初始Treg之间的空间聚集。重点突出了四个异种移植样本之间衍生的显著相互作用。与其他治疗组相比，联合治疗导致Th17和Th1细胞从肿瘤中撤退。它还导致M1样巨噬细胞和中性粒细胞密度增加，但M2样巨噬细胞密度降低。此外，与其它治疗组相比，浆细胞样DC的密度也有所增加。M1样巨噬细胞中IFNA1表达的升高表明肿瘤微环境具有更强的炎症性。体外迁移实验证实，将CCL20敲低的H1975癌细胞条件培养基进行孵育，完全消除了CD4 Treg细胞的招募，但未影响CD8细胞毒性T细胞的招募，这进一步支持了CCL20主要驱动Treg介导的免疫抑制。这些发现表明，联合抗CCL20和抗PD-1治疗在调节肿瘤免疫景观方面具有协同效应。这种转变使肿瘤更具免疫原性，促进了效应T细胞与肿瘤细胞之间更强的相互作用，其效果超过了单独使用抗PD-1或抗CCL20治疗。
CCL20与PD-1联合抑制可减少EGFR突变型肺腺癌中CD4+调节性T细胞的浸润
结论
03
CCL20和PD-1的协同抑制将肿瘤免疫微环境从免疫抑制状态重塑为免疫原性状态，克服了EGFR突变型肺腺癌中免疫检查点抑制剂疗效受阻的障碍。这些临床前研究结果为双特异性抗体在免疫检查点抑制剂治疗中的作用提供了机制基础，推动了靶向CCL20的联合疗法的开发，并凸显了CCL20作为免疫检查点抑制剂疗效潜在生物标志物的价值，为进一步开展靶向EGFR突变型肺腺癌的CCL20靶向临床试验铺平了道路。
参考资料：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mco2.70888
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