上海
焦亡（ Pyroptosis ）作为一种裂解性的免疫原 性细胞死亡方式，近年来在肿瘤免疫治疗领域备受瞩目。然而，目前 诱导焦亡的 主流策略大多依赖 Caspase-3 对 GSDME 的剪切，而 Caspase-3 的活化往往 伴随着非免疫源性细胞凋亡 ，且 GSDME 在诸多肿瘤中表达沉默，极大限制了这一策略的普适性。能否找到一条 不依赖 Caspase-3 而直接激活 Gasdermin 家族成员 的路径， 是解决现阶段免疫治疗效率低、耐药等问题的重要途经。
近日 ，华中科技大学生命科学与技术学院罗亮教授 、孟凡玲教授 及田斯丹副 教授 在Advanced Science上在线发表了题为RewiringPyroptosisto Potentiate Cancer Immunotherapyvia aGasderminD Agonist Bypassing Caspase-3的研究论文。该研究的提出了一个全新的焦亡诱导范式：不再执著于“激活Caspase-3-剪切GSDME”的经典路径，而是另辟蹊径，通过一个设计精巧的GSH响应性小分子，在制造剧烈氧化损伤的同时主动从转录水平下调Caspase-3的上游激活通路，从而将细胞命运的“方向盘”硬生生从凋亡“打”向了焦亡。
研究团队设计并合成了 一个水溶性好、电中性、生理惰性的小分子 —— (E) -2,3- 二碘丁 -2- 烯 -1,4- 二醇（ DIBDO ） 。 利用肿瘤微环境（ TME ）中 高表达 的谷胱甘肽（ GSH ）触发脱碘反应， DIBDO 可以 原位生成 碘离子（ I - ） 并快速消耗 GSH 。而产生的 I - 在肿瘤微酸性环境中持续 地 催化 H 2 O 2 分解产生大量单线态氧（ 1 O 2 ） ，同时自身转变成强氧化性的碘单质（ I 2 ） 。 令人意外的是，尽管 DIBDO 能导致严重的线粒体损伤和细胞色素 c 释放，却未能激活 Caspase-9 、 Caspase-8 及下游的 Caspase-3 。 转录组 学分析揭示， DIBDO 显著下调了 APAF1 （ Caspase-9 激活所需）和 RIPK1 （ Caspase-8 激活所需）的 mRNA 水平，从源头上阻断了 Caspase-3 的活化通路。在 Caspase-3“ 失灵 ” 的背景下，氧化应激压力转而激活了 Caspase-1 ，进而切割 GSDMD ，触发典型的细胞焦亡 。
在多种肿瘤细胞系及 4T1 小鼠三阴性乳腺癌模型中， DIBDO 展现出显著的抗肿瘤效果。在双侧荷瘤模型中， DIBDO 联合抗 PD-1 治疗不仅有效抑制了原发灶，更显著控制了远端肿瘤的生长（图 5k-m ），表明 DIBDO 诱导 的焦亡能 将原发肿瘤转化为 “ 原位疫苗 ” 。进一步研究发现， DIBDO 治疗显著促进了树突细胞成熟（ DCs ）、 CD8⁺T 细胞浸润，并诱导巨噬细胞由 M2 向 M1 极化，成功将 “ 冷 ” 肿瘤微环境重塑为 “ 热 ” 免疫微环境 。 更重要的是，直接用 DIBDO 诱导 的焦亡细胞 作为肿瘤疫苗进行预防性免疫，可 100% 保护小鼠免受致死性肿瘤再挑战，并显著抑制肺转移。这证实了 DIBDO 诱导 的焦亡细胞 具有强效的免疫原性，能建立持久的免疫记忆。
综上所述， 该研究创造性利用肿瘤微环境的生化特征，开发了一种不依赖 Caspase-3 的 GSDMD 焦亡诱导 剂。这种 “ 氧化应激爆破 ” 与 “ 转录抑制 Caspase-3 上游通路 ” 的双管齐下策略，成功实现了细胞死亡命运的精准重编程，为克服现有免疫治疗耐药、特别是针对 “ 冷 ” 肿瘤的治疗提供了极具前景的解决方案。
华中科技大学生命科学与技术学院 国家纳米药物工程研究中心 赵丹博士后为论文第一作者 ，罗亮教授，孟凡玲教授和田斯丹副教授为 该 文章的共同通讯作者 。
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76655
制版人：十一
学术合作组织
（*排名不分先后）
推荐直播
转载须知
【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。
BioArt
Med
Plants
人才招聘
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
