辽宁
作者声明：该图片由AI生成
人们熟悉的CRISPR，通常被称为“基因剪刀”。
它可以在指定位置剪开DNA，删除、替换或修复某个基因。但科学家最近利用一种非常特殊的CRISPR蛋白，设计出了几乎相反的用法。
它不再精确修改某一小段DNA，而是在识别出癌细胞后突然“失控”，对癌细胞染色体展开大范围破坏，迫使癌细胞自毁。
相关研究发表在《自然》杂志上。研究人员使用的蛋白名为Cas12a2，它原本来自细菌的免疫系统。
普通CRISPR像剪刀，它更像碎纸机
多数CRISPR工具都由两个主要部分组成：
一个是向导RNA，负责寻找指定的遗传序列；另一个是Cas蛋白，负责在目标位置切开DNA。
Cas12a2却有一种非常古怪的工作模式。
它首先按照向导RNA提供的信息，寻找一段特定的RNA。一旦发现目标RNA，Cas12a2便会被激活，随后开始大范围切割周围的核酸，包括染色体DNA。
这本来可能是细菌的一种“同归于尽”式防御。
当病毒入侵细菌后，Cas12a2识别出病毒RNA，便开始摧毁细胞内部的遗传物质。被感染的细菌虽然也会死亡，却可以阻止病毒继续复制并感染整个细菌群体。
科学家想到：既然它能让一个细胞自毁，能否把癌细胞特有的RNA设成启动信号？
先认出癌细胞，再启动毁灭程序
癌细胞通常携带正常细胞没有的基因突变。这些突变不仅存在于DNA中，也会被转录成带有相应错误信息的RNA。
研究人员为Cas12a2配备特制的向导RNA，让它寻找癌细胞产生的突变RNA。
如果细胞中没有这种突变RNA，Cas12a2就保持安静；一旦发现目标，它便被激活，开始大范围切割染色体，造成严重DNA损伤、细胞周期停滞，最终引发以细胞凋亡为主的死亡过程。
这和传统抗癌药物有一个重要区别。
许多癌症突变很难直接用药物攻击。以肿瘤抑制蛋白p53为例，它在约40%至50%的癌症病例中发生改变，但突变后的蛋白往往没有适合药物结合的结构，因此长期被视为难以成药的靶点。
Cas12a2不需要修复这个蛋白，也不一定需要阻断它的功能。
它只要认出携带突变信息的RNA，就可以把整个癌细胞判定为清除目标。
实验结果怎么样？
在一组实验中，研究人员把目标锁定在KRAS的G12C突变上。
KRAS是一种著名的癌症相关基因。G12C只涉及一个碱基发生变化，却会让细胞持续接收生长信号，常见于部分肺癌等肿瘤。
研究人员设计的Cas12a2系统能够识别KRAS G12C突变RNA，同时避开正常版本的KRAS。
在经过改造、表达大量突变KRAS的细胞中，Cas12a2使目标细胞数量减少约62%，但没有明显清除表达正常KRAS的对照细胞。
在天然携带该突变的肺癌细胞系中，Cas12a2使细胞数量减少约50%。
研究人员又把它与已经获批的KRAS G12C靶向药索托拉西布联合使用，细胞减少幅度超过85%。即使癌细胞已经对索托拉西布产生耐药，Cas12a2仍使其数量减少约51%。
这些结果说明，Cas12a2至少在细胞实验中能够区分相差一个遗传字母的正常细胞和突变细胞，并针对部分耐药癌细胞发挥作用。
为什么不能马上用于治疗？
这项研究目前仍处于非常早期的实验阶段。
研究人员证明的是：Cas12a2可以在培养皿中的人类细胞里工作。它还不是一种已经进入临床试验的抗癌疗法，更没有在人类患者身上证明安全有效。
最大的难题之一，是如何把这套系统准确送进肿瘤。
Cas12a2一旦被错误激活，就可能对正常细胞染色体造成大范围破坏。研究人员必须确保它只进入目标组织，只识别癌细胞特有的RNA，而且不会因为相似序列而误伤正常细胞。
癌细胞本身也非常复杂。
同一个肿瘤中，并非所有细胞都携带完全相同的突变；目标RNA表达量也可能不同。只消灭一部分癌细胞，剩余细胞仍可能继续生长。
此外，人体免疫系统是否会攻击来自细菌的Cas蛋白，以及大规模癌细胞死亡会不会引起严重炎症，也都需要系统评估。
它真正特别在哪里？
CRISPR过去主要用于“改写”细胞。
这项研究展示了另一种思路：不修复癌细胞，也不试图把它变回正常细胞，而是把癌症突变当成一个密码。
只有说出这段密码的细胞，才会启动内部的毁灭开关。
因此，Cas12a2并不是一把更加精细的手术刀，而更像一台装有身份识别系统的碎纸机。
它距离真正的癌症治疗还有很长的路，但它提供了一种新的可能：未来一些过去无法用药物攻击的突变，也许可以不靠“堵住”蛋白，而是通过识别其RNA，直接清除携带突变的整颗细胞。
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