北京
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在肿瘤治疗领域，顺铂等铂类化学治疗长期以来一直是高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）的标准一线疗法。尽管多数患者在初始治疗时反应良好，但令人痛心的是，不少患者最终会面临肿瘤复发，且几乎所有复发患者都伴随着广泛的腹膜播散。
化疗在杀死大量癌细胞的同时，也会在肿瘤微环境中留下一群“死而不僵”的细胞。这些细胞在药物作用下进入了一种被称为治疗诱导的衰老（TIS）状态，获得了衰老相关分泌表型（SASP）。近年来研究发现，SASP会通过旁分泌方式，反过来促进周围未衰老的邻近癌细胞发生转移。
然而，这一“叛变”过程中，SASP的代谢组分及其对旁观者癌细胞（bystander cancer cells）的微观调控机制，依然是尚未解开的谜题。
近期，《自然·衰老》杂志发表了一篇论文，揭示 了化疗诱导卵巢癌复发转移的全新机制。研究者发现，顺铂诱导的衰老卵巢癌细胞会通过SASP大量分泌果糖，重塑旁观者癌细胞的代谢，降低其细胞膜上的胆固醇含量，从而促使癌细胞脱落并发生腹膜转移。
果糖是这一过程中的关键成分，高果糖饮食也会增加小鼠癌细胞的散播。
研究者首先分析了接受新辅助化疗的卵巢癌患者的临床样本，单细胞测序结果显示，化疗后肿瘤微环境中确实出现了进入衰老状态、产生SASP的癌细胞，且它们与增殖中的旁观者癌细胞共存。
研究者将这两种状态的癌细胞混合后给小鼠腹腔接种，这使得小鼠较对照组长出了更多的腹腔肿瘤结节，且表现出向大网膜、肠道、内脏脂肪和腹膜的高度转移偏好。
单独给荷瘤小鼠注射衰老细胞条件培养基（SCM），就足以使小鼠体内肿瘤结节和转移范围大幅增加，这一过程未见癌细胞的增殖、凋亡差异，也就是说SASP促进的癌症进展与癌细胞增殖或存活改变无关。
腹膜转移的第一步是癌细胞从实体瘤上脱落。研究者分析发现，SCM处理后的旁观者卵巢癌细胞会更容易从肿瘤球体中脱落。
令人惊讶的是，即使将SCM进行高温加热变性，或者通过滤过膜清除3 kDa以上的蛋白质和细胞外囊泡，这种促进癌细胞脱落的效应依旧完好保留。这强有力地表明，SASP中发挥关键作用的并非传统的蛋白质因子，而是一种小分子代谢物。
研究者进行了CRISPR筛选，发现线粒体呼吸链复合物I（Complex I）在这一过程中表现出强烈的富集。机制上，进入旁观者细胞的SASP成分激活了其线粒体复合物I，加速了NADH向NAD+氧化。当胞内NAD+水平升高时，会激活依赖NAD+的去乙酰化酶（SIRTs）。SIRTs对SREBP1进行去乙酰化修饰，直接抑制了其向细胞核的转位及其在胆固醇合成基因启动子上的结合活性。这导致旁观者癌细胞的胆固醇从头合成通路受抑。
旁观者癌细胞质膜胆固醇减少，这削弱了整合素介导的细胞黏附力，使癌细胞极其容易从原发灶上脱落，顺着腹水在腹腔内四处播散。
那么，究竟是SASP中哪种成分启动了这一整条通路？
研究者发现，SCM中果糖水平异常升高，这是由于衰老细胞活跃的糖酵解激活了多元醇通路，促使葡萄糖向果糖转化。旁观者细胞通过果糖转运蛋白SLC2A5摄入果糖，并在果糖激酶（KHK）和醛缩酶B（ALDOB）的作用下进行果糖分解，进而激活AMPK磷酸化，最终驱动了上述线粒体复合体I的异常活跃。
研究者给小鼠提供高果糖饮食，发现这能够显著加剧卵巢癌细胞在小鼠体内的腹膜转移播散；相反，如果敲低癌细胞中的相关基因，即使给小鼠喂食高果糖，其转移能力也会被完全阻断。此外，临床数据也印证了这一点，循环果糖水平较高的卵巢癌患者，其确诊时的临床分期显著更晚。
这项研究不仅发现了全新的化疗诱导卵巢癌转移的机制，也提醒了临床上配合化疗的营养选择，高果糖饮食可能会成为卵巢癌播散转移的“帮凶”；此外，也要警惕NAD+补充剂，以及他汀类药物对卵巢癌转移的潜在影响，这些都需要进一步研究验证。
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参考资料：
[1]Cole, A. R. et al. The chemotherapy-induced senescenceassociated secretome promotes cell detachment and metastatic dissemination through metabolic reprogramming. Nature Aging (2026).
本文作者丨代丝雨
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