四川
衰老细胞积累并分泌促炎因子（SASP）会导致慢性炎症与器官衰退，但传统的“衰老细胞清除剂”（Senolytics）直接杀灭细胞容易破坏组织结构。
2026年7月29日，来自梅奥诊所的研究团队在Nature杂志发表题为“Mitochondrial metabolism and epigenetic crosstalk drive SASP”的文章。
该研究发现，线粒体通过“代谢-表观遗传”调控SASP的输出，只需靶向阻断线粒体柠檬酸转运蛋白SLC25A1，即可降低SASP位点的染色质可及性，减轻炎症反应，并延长老年小鼠的健康寿命。
研究人员首先构造了无线粒体衰老细胞模型，发现缺失线粒体会导致组蛋白H3K27ac乙酰化修饰大幅下降，使SASP基因表达骤降，而补充乙酸盐生成乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）可重新恢复乙酰化修饰并激活SASP，确立了“线粒体-乙酰辅酶A-组蛋白乙酰化-SASP”的表观遗传调控轴。
进一步研究发现，在衰老细胞中，丙酮酸载体MPC1/2及柠檬酸转运蛋白SLC25A1表达显著上调，将线粒体产物运至胞浆并由ACLY裂解生成乙酰辅酶A。利用SLC25A1抑制剂（如CTPI2）切断该代谢轴可削弱组蛋白乙酰化修饰并抑制SASP分泌，且不改变p16/p21表达与细胞周期停滞状态，实现了“只抑毒性、不杀细胞”的精准调控。
线粒体代谢调控与mtDNA-cGAS-STING天然免疫信号相互独立且高度协同，抑制SLC25A1不减少mtDNA释放，而阻断STING也不改变染色质开放度。只有当乙酰辅酶A解开SASP基因的染色质束缚，同时mtDNA激活免疫促炎信号时，SASP才能强力表达，两者共同构成了促炎输出的完整机制。
随后，研究人员给自然衰老小鼠口服SLC25A1抑制剂CTPI2三个月后，发现小鼠毛色改善、虚弱指数明显降低，抓力与悬挂耐力显著提升，肌肉萎缩得到改善。同时，小鼠组织中的SASP表达和循环促炎因子水平大幅下降，且p16/p21阳性细胞并未减少，在活体中验证了其抑炎延寿的安全优势。
最后，研究人员对老年小鼠股四头肌进行单核多组学分析，发现CTPI2通过降低衰老细胞中SASP关键位点的染色质可及性来抑制转录，而不改变细胞组成。此外，人类多组织转录组分析亦证实SLC25A1表达与SASP标记呈显著正相关，表明该机制高度保守，为调控衰老细胞、治疗老年退行性疾病提供了全新的临床转化策略。
总的来说，该研究发现线粒体不仅是代谢器官和免疫信号源，更是通过“代谢-表观遗传”互作精准调控SASP输出的枢纽。相比于风险未知的“衰老细胞清除剂”，通过靶向SLC25A1等线粒体代谢节点来“驯化”衰老细胞，抑制其有害的分泌表型，为治疗多种老年退行性疾病、延长健康寿命提供了更加温和且精准的全新策略。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10791-2
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