Genome Biology丨IDEAL-Age：单细胞分辨率分析免疫衰老的可解释性AI算法

衰老是多种重大疾病的主要危险因素，其中免疫系统的退化（免疫衰老）既是驱动也是反映机体衰老的核心，因而定量评估免疫衰老对理解衰老机制及开发健康干预策略至关重要。基于外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cell,PBMC）的转录组衰老时钟能够实时捕捉生理衰老动态，但现有的基于转录组测序预测模型因信号平均化掩盖了免疫细胞亚群的异质性，无法定位特定细胞类群及其通信网络的衰老轨迹；而近期利用单细胞转录组（scRNA-seq）的研究多局限于伪批量（pseudo-bulk）整合或独立细胞群分析，仍未能充分挖掘单细胞水平的丰富粒度、细胞内功能多样性及模型可解释性，限制了精准免疫复原策略的开发。

国家生物信息中心韩大力团队联合北京深势科技股份有限公司李永歌、北京科学智能研究院温翰团队开发了人工智能算法框架IDEAL-Age（Interpretable Deep Ensemble with Attention for immunoLogical Age prediction），研究在Genome Biology上发表，题为：IDEAL-Age: an interpretable deep learning framework for single-cell resolution profiling of immunological aging。为解决传统方法掩盖细胞异质性的局限性，团队开发了一种新型可解释深度学习框架，旨在利用PBMC单细胞转录组实现单细胞分辨率的免疫年龄预测。与以往的方法不同，IDEAL-Age 在基因和单细胞两个层面均能提供多尺度可解释性，从而能够分析细胞对免疫衰老的贡献。

一、算法框架

为兼容个体间细胞数量与组成的固有变异，框架基于置换不变性原理将细胞集合视为无序输入。其构建方法包含三个核心内容：首先，通过联合细胞类型标志基因筛选、实际年龄互信息计算和文献衰老基因集的构建核心基因面板；其次，利用定制的DeepSets-Attention架构，通过参数共享的编码器映射细胞状态，并利用多头注意力机制（multi-head attention pooling, MHAP）自适应探测不同衰老轴向，动态赋予高相关细胞更大权重；最后，引入结合连续回归与粗粒度分类的多任务一致性损失作为正则化项，并依托两阶段集成协议将单细胞网络与多种伪批量基线模型进行多元融合。此外，框架通过补充极端年龄样本进行边界微调，有效减弱了两极范围的预测偏差。

图1 IDEAL-Age模型示意图

二、模型表现

在包含约2000万个细胞的大规模基准评测中，IDEAL-Age在与涵盖衰老标志物、衰老基因集、细胞衰老评分及现有单细胞时钟等共35种评估方法的横向对比中位列综合性能排名首位。模型不仅在内部测试集表现稳定，在独立的外部大型验证集上同样表现优异，展现出强大的跨队列泛化性与跨技术平台泛用能力。在极端年龄边界处，微调策略显著减弱了19岁以下儿童的边缘样本预测值严重偏离的问题，大幅降低了预测均方误差，并显著提升了77岁以上高龄边界的线性相关性。消融实验进一步证实，其单细胞与伪批量双分支集成架构、引导式特征筛选和多任务一致性约束对于维持模型跨平台的稳健性缺一不可。

三、基因尺度可解释性与衰老动态

依托集成梯度算法，IDEAL-Age将个体层级的全局年龄预测拆解映射至单基因信号上，有效揭示了保守与特异的分子衰老特征。模型的高贡献基因深度富集于细胞衰老（cellular senescence）、凋亡（apoptosis）和转录靶点（translation）等驱动免疫衰老的经典通路。凭借非线性建模能力，模型不仅捕获了衰老相关分泌表型等炎症通路单调激活、代谢信号侵蚀的线性动态基因贡献变化，还发现了非单调的复杂相变特征。其数据驱动识别出的三个非线性拐点年龄（32.3岁、60.6岁、79.0岁），在时间上高度吻合独立研究确立的三个人类血浆蛋白质组衰老波动的时间节点。此外，模型还在特定代谢和激素响应通路上捕捉到与更年期免疫重塑（menopausal transition）相呼应的性别特异性非线性分叉轨迹。这一结果表明，该模型不仅能精准定位微观层面的核心衰老驱动基因，更展现了从单细胞转录组数据中挖掘机体宏观生命演化与性别特异性规律的计算潜力。

四、细胞尺度可解释性与异质性溯源

与基因尺度归因方法类似，IDEAL-Age依托集成梯度算法实现了高分辨率的单细胞层级归因，可精确解构细胞亚群内部的异质性衰老贡献。模型精准识别出NK细胞、效应记忆CD8+ T细胞（effector memory CD8+ T cell，CD8+ TEM）等核心衰老相关亚群的比例扩张，以及初始T细胞（naïve T cell，TN）等年轻相关亚群的消耗，高度符合免疫衰老的经典范式。可解释性接口进一步揭示了极度极化的细胞贡献分布，即强年龄预测贡献高度聚焦于极少数特定状态的细胞，其中初始CD8+ T细胞（CD8+ TN）、MAIT细胞以及稀有的造血干及祖细胞（HSPC）表现出在高贡献细胞中的显著富集。内部转录状态剖析表明，高贡献细胞在核糖体生物合成（ribosome）、氧化磷酸化（oxidative phosphorylation）等通路的特异性激活，是驱动系统性免疫衰老的核心微观机制。上述单细胞级别的解析结果有力证明了该框架在挖掘细胞内部转录异质性上的计算优势，实现了宏观机体免疫年龄向微观极化细胞状态的结构化精准溯源。

五、系统性红斑狼疮的病理衰老应用

在拓展至系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）队列的研究中，IDEAL-Age成功量化了疾病驱动的早衰表型。临床样本评测显示，SLE患者免疫系统呈现显著的加速衰老趋势，该早衰残差在病情急性发作阶段（flare）达到顶峰，而在正规临床治疗后表现出明显的缓解与向健康基线的修复回归。单细胞分辨率溯源进一步证实，导致SLE过早衰老表型的核心计算贡献来源于髓系细胞（myeloid cell）的异常病理重塑，而非淋巴系衰竭。伪时间分化轨迹推演表明，SLE单核细胞偏离了健康状态随年龄增长的稳态路径，异常过度分化为终末端的高炎性、高干扰素响应（interferon response）经典单核细胞亚群。这种病理分叉伴随着干扰素刺激基因的爆发，为自身免疫疾病的系统性免疫功能障碍提供了高分辨率的结构化细胞病理学证据。这一应用结果表明，该模型不仅为量化自身免疫疾病的病理演进提供了客观指标，更从跨尺度计算视角揭示了复杂临床表型背后髓系细胞异常发育的微观机制。综上所述，上述发现充分证明了该框架在疾病机制解析上的高度运用价值，通过将宏观临床表型直接映射至微观层面的病理分叉，为以数据驱动方式阐明复杂疾病的功能障碍机理提供了精准的计算视角。

图2 解析系统性红斑狼疮中单核细胞（monocyte）病理性加速与分歧的衰老轨迹

总结与展望：

IDEAL-Age为高精度定量评估与机制解析系统性免疫衰老提供了强有力的计算工具。该框架有望进一步拓展至更多免疫相关疾病的早期预警、抗衰老药物靶点筛选以及精准拟转免疫衰老治疗策略的制定中，为实现个体化的健康寿命延长与精准健康管理提供可参考的范式。

国家生物信息中心韩大力研究员为通讯作者，北京深势科技李永歌、北京科学智能研究院温翰为共同通讯作者，国家生物信息中心许寅博士、北京大学罗正潮博士、国家生物信息中心何铠博士为共同第一作者。

国家生物信息中心计算生物学部韩大力组围绕表观转录组学、单细胞与空间组学、人工智能算法开发以及肿瘤免疫治疗开展交叉前沿研究。成立至今，实验室已在 Nature, Science, Cancer Cell, Genome Biology等国际顶级学术期刊发表多篇高影响力论文；拥有完备的干湿实验平台、充沛的计算资源与学术经费，氛围开放创新，注重跨学科人才培养，欢迎优秀学子与青年学者加盟！博士后、助理研究员、副研究员和青年研究员均可，如有意向请投递简历。

简历投递（ 有意者请将个人简历等材料发至 ）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或扫描二维码投递简历

https://doi.org/10.1186/s13059-026-04188-7

制版人： 十一

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