Science丨免疫系统如何“剪掉”成年大脑的突触？

撰文｜雪月

突触丢失是阿尔茨海默病等神经退行性疾病中非常早期、也非常关键的病理变化。长期以来，人们知道补体系统，尤其是经典补体通路的起始分子 C1q ，可以参与突触清除；也知道小胶质细胞会 “ 吞掉 ” 被标记的突触。但是，一个核心问题始终没有完全回答：为什么某些突触会被C1q标记，而另一些不会？

来自伦敦大学学院的SoyonHong团队在 Science 上发表题为 C1q and immunoglobulins mediate activity-dependent synapse loss in the adult brain 的文章。 该文章发现神经元活动本身，尤其是局部神经环路的过度活跃，可以触发C1q依赖性的突触丢失；更令人意外的是，抗体和B细胞相关机制也参与了这一过程。

研究团队首先聚焦于海马环路，特别是内嗅皮层到齿状回分子层的 perforant pathway 。通过化学遗传学方法，他们在成年野生型小鼠中人为增强该通路的神经活动。结果发现，被激活投射区域的 C1q 沉积明显增加，同时 VGLUT2 阳性的兴奋性突触前终末减少。这个效应具有很强的空间 特异性：它主要出现在被激活通路的终末区域，而不是整个大脑普遍发生变化。这说明，大脑中的 “ 活动热点 ” 可能会局部启动免疫相关的突触重塑。

为了验证 C1q 是否只是伴随现象，研究者进一步使用 C1qa 敲除小鼠。结果显示，即使神经元仍然被成功激活，缺失 C1q 后，活动依赖性的 VGLUT2 突触丢失不再发生。这一结果提示 C1q 不是旁观者，而是这一突触丢失过程所必需的分子。

研究者利用空间转录组学发现，在神经活动增强的海马区域附近，免疫球蛋白相关基因如 Igha 、 Igkc 、 Ighm 和 Jchain 上调。进一步的单细胞空间转录组、免疫染色和流式分析显示，这些区域出现了 B 细胞谱系来源的抗体分泌细胞，包括浆母细胞和浆细胞样细胞。这些细胞主要位于海马附近的软脑膜相关区域，也有少量接近脑实质。 BCR 测序和 Kaede 光转换追踪实验提示， 这些 B 细胞谱系细胞可能来源于硬脑膜或颅骨骨髓，并在局部神经活动增强时被募集到相关脑区附近。 表明 大脑并不是一个完全与外周免疫隔绝的器官；在特定活动状态下，脑膜 — 脑实质界面可能成为神经活动与免疫反应交流的重要场所。

研究者 还 发现， IgM 与 C1q 阳性的 VGLUT2 突触终末存在空间关联。由于在外周免疫中， IgM 可以结合抗原并招募 C1q ，作者提出类似机制也可能发生在成年脑内：当局部神经活动过强时，某些突触相关抗原可能被 IgM 识别，随后 C1q 被招募并标记这些突触，最终导致突触清除。为了证明这一点，研究者使用了多种遗传模型。 μMT 小鼠缺乏成熟 B 细胞和免疫球蛋白，活动增强后不再出现 C1q 增加和 VGLUT2 突触减少； secreted IgM knockout 小鼠不能分泌 IgM ，同样失去这一表型； MD4 小鼠只能产生针对鸡卵溶菌酶的单一 IgM ，缺乏正常抗原识别多样性，也不能产生典型的活动依赖性 C1q 沉积和突触丢失。这些结果共同支持一个结论： 分泌型、具有抗原特异性的 IgM ，是活动依赖性 C1q 突触标记和突触丢失的重要条件。

研究还进一步联系到阿尔茨海默病。 J20 AD 模型小鼠在早期存在神经环路过度活跃和突触丢失。作者使用抑制性 DREADD 降低 perforant pathway 活动后，观察到局部 Aβ 水平下降、 C1q 沉积减少，并且 Homer1 阳性的突触后结构部分恢复。这说明，在 AD 相关背景中，过度神经活动可能促进 Aβ 、 C1q 和突触损伤之间的恶性循环；降低异常活动也许有助于保护突触。

总体而言，这项研究提出了一个非常有启发性的模型：神经元活动不只是电信号变化，它还能改变局部免疫环境；当环路过度活跃时，B细胞谱系细胞和IgM可能帮助C1q给特定突触“贴标签”，从而引发补体依赖性的突触清除。这把神经活动、先天免疫、适应性免疫和突触可塑性连接到同一条机制链中。对于神经退行性疾病研究而言，这项工作的重要意义在于：突触丢失可能并非单纯由蛋白沉积或小胶质细胞激活导致，而是由异常神经活动与免疫系统共同塑造。未来，如果能够更精确地调控异常环路活动、 C1q 沉积或脑膜相关 B 细胞反应，也许可以为 AD 、癫痫以及其他伴随网络异常和突触损伤的疾病提供新的干预思路。

http://doi.org/10.1126/science.adv1219

制版人： 十一

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