Cell Death Differ | 刘鹏渊/陆燕/陈恩国/杨举泽团队合作揭示lncRNA MNX1-AS1重塑一碳代谢通路驱动肺腺癌进展的新机制

肺癌 是 恶性程度 最 高、致死率居全球 首位的恶性肿瘤 ， 2022 年国内 统计显示， 肺癌新发 病例 超 106 万、死亡 病例达 73 万， 疾病负担极为沉重。 肺腺癌 作为 一种常见的肺癌类型，约占所有肺癌的 40% ~55% 。 肺腺癌的诊疗强调“早发现、早诊断、早治疗”， 但 由于早期症状隐匿， 多数患者确诊 时 已 进入 中晚期，整体 5 年生存率不足 20% ， 现有治疗手段对 晚期患者 的生存 获益 十分 有限。 因此，深入 解析肺腺癌 发生及 进展机制、 发 掘新型诊疗靶点，对完善肺癌诊疗体系 具有迫切的临床意义 。

代谢重编程是肿瘤的核心 特征 之一，其中 一碳代谢通路 作为关键枢纽， 串联 葡萄糖、谷氨酰胺 及 丝氨酸等多条代谢流， 既供给肿瘤增殖所需 的 核酸、脂质合成原料，又生成甲基化底物 S- 腺苷甲硫氨酸 （ SAM ） ， 并 维持细胞抗氧化平衡， 构成 肿瘤生存 不可或缺的 代谢支 持网络 。 近年来， 长链非编码 RNA （ long non-coding RNA, lncRNA ） 作为 一类长度大于 200 个核苷酸、蛋白编码能力缺乏或有限的非编码 转录本，已被证实广泛参与肿瘤生长与转移的 表观遗传 调控 。 尽管 lncRNA 在代谢调控中的功能日益 受到关注 ， 但 其通过重塑 一碳代谢 驱动肺 腺 癌进展 的 分子机制尚不清晰 ，亟待深入探索 。

近日，浙江大学 医学院附属邵逸夫医院 / 转化医学 研究 院刘鹏渊教授、 妇产科医院 / 转化医学研究院陆燕教授 、 邵逸夫医院陈恩国教授 、特聘研究员杨举泽团队 合作在Cell Death andDifferentiation杂 志上在线发表题为Long noncoding RNA MNX1-AS1 mediated regulation of one-carbon metabolism by preventing CACYBP degradation to promote lung cancer progression的研究成果 ，揭示了lncRNA MNX1-AS1在一碳代谢重塑中的重要功能，为肺腺癌的临床诊断和靶向干预提供了全新靶点。

谷氨酰胺是肿瘤细胞 生存所 必须的营养物质，可通过组蛋白 修饰 调控基因转录 。基于此 ， 研究 团队 以 谷氨酰胺剥夺 为切入点，联合 lncRNA 测序、 TCGA-LUAD 数据 集、 及 配对肿瘤组织转录 数据，进行 三队列交集筛选， 最终 锁定差异稳定上调的 M NX1-AS1 。 机制研究发现，在 谷氨酰胺充足 条件下 ， MNX1-AS1 启动子区活化修饰 H3K27ac 富集 增强 ， 从而驱动其 表达上升 。 临床队列证实 MNX1-AS1 在肺 腺 癌 组织 中显著 高表达 ， 表达高低与肿瘤分期无关， 提示 该分子贯穿肺腺癌发生全程，具备 作为肺腺癌早期 预测标志物的潜力 ；生存分析显示 ， M NX1-AS1 高表达患者 的 总生存 期 、无进展生存 期 、 及 无复发生存 期 显著缩短，多因素证明其为独立不良预后因子，且 该 预后 效应 不受 K RAS 突变状态的影响。 功能实验 进一步 显示， MNX1-AS1 在体内 、 外 均可 促进肺 腺 癌细胞的增殖和迁移。

借助 RNA pull-down 、蛋白质谱 、 RIP 以及 F ISH- 免疫荧光共定位 等 一系列分子互作 实验 ， 研究 团队证实 MNX1-AS1 可 够 特异性结合 钙周期素结合 蛋白 CACYBP ， 并通过 抑制 其 经 泛素 - 蛋白酶体 途径 的 降解 ， 显著 提升 C ACYBP 蛋白丰度 。 临床数据显示 CACYBP 在肺 腺 癌中 呈 高表达 ， 且与 患者 不良 预后 密切相关 。 功能实验中， 沉默 CACYBP 可完全复刻 M NX1-AS1 敲低所引发 的 肿瘤抑制 表型，体内成瘤能力显著下降， 进一步表明 二者 共同 构成 关键的 促癌复合体。

转录组测序 结果 提示， 敲低 MNX1-AS1 可显著抑制 一碳代谢通路活性 ，一碳代谢关键基因的表达同步降低。机制层面， MNX1-AS1 / CACYBP 复合体可提高 β-catenin 细胞质积累与细胞核转位； 而 敲低二者任一分子，均会削弱 β-catenin 核定位，直接抑制下游一碳代谢基因转录 ，并减少 通路代谢产物 的 生成。靶向代 谢组 学与 氧化应激检测 进一步 证实，破坏该分子轴会打破细胞氧化还原稳态， ROS 大量蓄积，最终诱导肺 腺 癌细胞凋亡。

综上， 谷氨酰胺通过重塑组蛋白修饰上调 MNX1-AS1 ，该 lncRNA 结合并阻断 CACYBP 泛素降解，形成 的 复合 体 促进 β-catenin 胞质 积累 与核转位 ； 入核 的 β-catenin 激活一碳代谢关键基因 转录 ，大量产生甲基供体与抗氧化物质，维持细胞氧化还原稳态、抑制凋亡，最终驱动肺腺癌增殖、侵袭与转移 。该信号轴的阐明 为肺 腺 癌 治疗提供了 潜在的 新 靶点。

在这项合作研究中，浙江大学医学院附属邵逸夫医院 / 转化医学研究院刘鹏渊 教授 、医学院附属妇产科医院 / 转化医学院研究院陆燕教授、医学院附属邵逸夫医院陈恩国教授 、以及特聘研究员杨举泽 为该论文的通讯作者，附属邵逸夫医院特聘研究员杨举泽、特聘研究员钱心怡、博士研究生任珈仪、 科研人 员孙腾飞为该论文的共同第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01825-3

刘鹏渊和陆燕团队长期招聘助理研究员及博士后，详情可见： http://bioinformatics.zju.edu.cn/lotbag/Contacts.html

制版人：十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

推荐直播

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘