FSHW | 异补骨脂色烯查尔酮通过抑制MAPK/NF-κB信号通路改善胰岛素抵抗

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Introduction

胰岛素作为一种重要的生物活性物质，在人体外周和中枢组织的能量产生、代谢以及细胞存活和增殖中起着至关重要的作用，胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）会加剧2型糖尿病（T2DM）的发生和发展。肥胖是IR的主要驱动因素，也会导致T2DM患病率增加。作为胰岛素的关键靶组织，脂肪组织中的慢性炎症是导致IR发生和发展的核心因素。 研究表明，从天然产物中提取的活性成分可通过不同途径增加胰岛素的敏感性，对IR具有一定的改善作用。因此，我们从补骨脂中分离出一种异补骨脂色烯查尔酮（Isobavachromene，IB），这是一种已报道具有抗菌活性的类黄酮，但IB是否以及如何改善葡萄糖稳态和胰岛素抵抗仍是未知的。本研究通过观察IB对3T3-L1脂肪细胞葡萄糖摄取的影响以及对RAW 264.7巨噬细胞和3T3-L1脂肪细胞炎症反应的影响，探讨IB通过降低脂肪细胞炎症反应从而改善IR的作用机制。

Results and Discussion

IB改善3T3-L1脂肪细胞的胰岛素抵抗

为明确异补骨脂色烯查尔酮（IB，图1A）是否能改善胰岛素抵抗（IR），作者首先评估了其对3T3-L1脂肪细胞的影响。MTT试验显示，IB在25～100 µmol/L浓度范围内无细胞毒性（图1B）。在3T3-L1脂肪细胞中成功建立IR模型后，作者发现IB显著促进脂肪细胞的葡萄糖摄取能力（图1C）。此外，IB显著增强了GLUT4的转运（图1D），且效果优于阳性对照原钒酸钠。此外，通过分子对接预测IB在胰岛素受体的Arg118和Phe64位点具有良好的结合能。为阐明IB在脂肪细胞中的降糖机制，作者发现IB激活了IRS-1/PI-3K/Akt轴，显著增加PI-3K（P110α）的表达以及IRS-1和AKT的磷酸化水平，最有效浓度为50 µmol/L（图1E）。为进一步验证此结果，作者使用了特异性通路抑制剂Wortmannin，并检测了PI-3K（P110α）和AKT的表达水平（图1F）。结果表明，IB可通过激活PI-3K/AKT信号通路改善3T3-L1脂肪细胞的IR。

图1 IB通过IRS-1/PI-3K/Akt信号通路改善3T3-L1脂肪细胞中的IR

IB对RAW264.7巨噬细胞炎症水平的影响

IR通常伴有慢性炎症状态。因此，作者使用LPS诱导的RAW 264.7巨噬细胞炎症模型，进一步研究了IB的抗炎作用。MTT试验显示，IB在25～100 µmol/L浓度范围内无细胞毒性（图2A）。在50 μM剂量下，IB显著降低了一氧化氮（NO）（M1巨噬细胞的标志物）（图2B）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS，图2C）的分泌。此外，炎症因子TNF-α的产生增加对肥胖个体中IR的产生具有重要影响，作者发现IB显著降低了TNF-α的分泌能力（图2D）和转录水平（图2E）。IL-6（图2F，G）和IL-1β（图2H，I）（细胞因子风暴中的关键分子）也被IB显著降低。以上结果表明，IB对RAW264.7巨噬细胞具有良好的抗炎作用。

图2 IB对LPS诱导的炎性巨噬细胞的影响

IB通过MAPK/NF-κB信号通路抑制RAW 264.7巨噬细胞中的炎症水平

MAPK和NF-κB在炎性反应中发挥重要作用。在确定了IB具有良好抗炎作用的基础上，作者试图阐明其抗炎机制。通过Western blot发现IB显著抑制RAW264.7巨噬细胞中P38、ERK和JNK蛋白的磷酸化（图3A）。此外，TNF-α水平升高表明NF-κB可以通过复合物p65成分的核转位激活炎症基因。因此，作者进一步研究了IB对NF-κB信号通路的抗炎特性。观察到IB显著抑制RAW264.7巨噬细胞中NF-κB和iκB的磷酸化（图3B），以及NF- κB的核转位（图3C）。这些结果表明，IB通过MAPK/NF-κB信号通路抑制LPS诱导的炎症。

图3 IB通过NF-κB和MAPK信号通路抑制RAW264.7巨噬细胞中的炎症水平

IB改善3T3-L1脂肪细胞中炎症导致的胰岛素抵抗

为阐明3T3-L1脂肪细胞中炎症和IR之间的因果关系。作者首先使用倒置显微镜捕获Transwell小室的图像，发现IB抑制RAW 264.7巨噬细胞向脂肪细胞的浸润（图4A）。MCP-1和MIP-1α是肥胖脂肪组织中巨噬细胞增殖的潜在刺激因子，可导致脂肪细胞炎症，作者发现IB显著降低了这些趋化因子的分泌（图4B）及转录水平（图4C，D），以及脂肪细胞中TNF-α诱导的IL-6（图4E）和IL-1β（图4F）的转录水平。此外，COX2是炎症反应中常见的诱导酶，其转录（图4G）和蛋白质表达水平（图4H）也被IB显著抑制。

图4 IB通过抗炎调节3T3-L1脂肪细胞的IR

IB影响炎性3T3-L1脂肪细胞中的MAPK/NF-κB信号通路

在明确IB改善由炎症引起的IR后，作者试图进一步阐明其机制。使用Western blot发现IB（25～100 µmol/L）显著降低了NF-κB的磷酸化水平（图5A），以及JNK的磷酸化水平（图5B），进一步表明IB通过MAPK/NF-κB信号通路改善炎性3T3-L1脂肪细胞中的胰岛素抵抗。

图5 IB调节炎性3T3-L1脂肪细胞中的MAPK/NF-κB信号通路（A）IB降低3T3-L1脂肪细胞中NF-κB的磷酸化水平；（B）IB降低3T3-L1脂肪细胞中JNK的磷酸化水平

Conclusion

本研究阐明了IB改善巨噬细胞炎症以及脂肪细胞中炎症导致胰岛素抵抗的机制。作者发现IB通过抑制NF-κB和MAPK信号通路改善炎症，从而增强受炎症影响的胰岛素敏感性。以上内容为IB相关降糖药物的开发提供了基础。

第一作者

刘振花，女，博士，硕士生导师。主要研究方向为（1）天然产物活性成分研究：以活性为导向的天然产物分离、结构鉴定；（2）药理活性研究：活性成分的抗糖尿病、凝血、抗炎、免疫等活性的研究。先后主持国家自然科学基金青年基金1项，省部级项目4项。在Frontiers in Chemistry, Food and Chemical Toxicology, Molecules, Oxidative Medicine and Cellular Longevity, RSC Advances等期刊发表论文30余篇。

通信作者

丛斌院士，中国工程院院士，教授、主任法医师，河北医科大学原副校长。河北医科大学法医学、病理生理学、证据法学专业博士生导师，北京协和医学院病原生物学专业博士生导师。现任十四届全国人大常委会委员、宪法和法律委员会副主任委员，九三学社第十五届中央专职副主席、河北医科大学法医学院院长。丛斌院士长期从事病理学，法医学及分子生物学教学及科研工作，以第一完成人获国家科技进步一等奖1项、国家科技进步二等奖2项、省部级科技进步一等奖3项，2018年获何梁何利科学与技术进步奖，享受国务院政府特殊津贴。发表学术论文500余篇，主编专著及统编教材10部。培养博士、博士后80名,硕士107名。丛斌院士目前兼任中国药典委员会执行委员、国家环保部环境损害鉴定评估专家委员会主任委员、国家食品药品监督管理总局特殊医学用途配方食品和特殊膳食食品抽检监测牵头分析专家委员会主任委员。

Isobavachromene ameliorates insulin resistance via inactivating the MAPK/NF-κB signaling pathway

Zhenhua Liua,b,c,1, Zhenhua Lianga,1, Lanting Xua,1, Jiajia Yuana,b, Yiqi Lia,b, Wenyi Kanga,c,d,*, Yan Zhanga,e,f,*, Bin Conge,*

a National R & D Center for Edible Fungus Processing Technology, Henan University, Kaifeng 475004, China

b Joint International Research Laboratory of Food & Medicine Resource Function, Kaifeng 475004, China

c College of Agriculture, Henan University, Kaifeng 475004, China

d Shenzhen Research Institute of Henan University, Shenzhen 518000, China

e Hebei Key Laboratory of Forensic Medicine, College of Forensic Medicine, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, China

f Hebei Food Safety Key Laboratory, Hebei Food Inspection and Research Institute, Shijiazhuang 050091, China

1 Both authors contributed equally.

*Corresponding author.

Abstract

Inflammation caused by obesity, particularly in adipose tissue and the liver, can lead to insulin resistance (IR) and trigger type 2 diabetes mellitus (T2DM). It is crucial to identify therapeutic agents that alleviate IR by reducing inflammation. Here, we report that isobavachromene (IB), a flavonoid derived from Psoralea corylifolia Linn., ameliorates IR in 3T3-L1 adipocytes by inhibiting the mitogen-activated protein kinase (MAPK) and nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κB) signaling pathway. We first found that IB could promote glucose uptake in 3T3-L1 adipocytes by activating the phosphoinositide 3-kinase (PI-3K)/protein kinase B (Akt) signaling pathway and was more effective than the positive control sodium orthovanadate at concentrations ranging from 25 to 100 μmol/L. Additionally, IB inhibited RAW264.7 macrophage infiltration into 3T3-L1 adipocytes and suppressed the secretion of inflammatory factors from RAW264.7 macrophages, as well as the phosphorylation levels of key proteins (NF-κB p65, extracellular-signal-regulated kinase 1/2 (ERK1/2), Jun N-terminal kinase (JNK), and mitogen-activated protein kinase 38 (p38)) in the NF-κB and MAPK signaling pathways. In summary, IB improves glucose uptake in IR adipocytes, activates the PI-3K/Akt signaling pathway, inhibits the JNK and NF-κB inflammatory signaling pathways, and reduces adipocyte inflammation, thereby improving of IR in 3T3-L1 adipocytes.

Reference:

LIU Z H, LIANG Z H, XU L T, et al. Isobavachromene ameliorates insulin resistance via inactivating the MAPK/NF-κB signaling pathway[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(8): 9250369. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250369.

本文编译内容由作者提供

编辑：梁安琪；责任编辑：孙勇

封面图片：摄图网

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