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迁移化学的未竟之地：从单点跃迁到双点“纠缠”

迁移是一类基础的化学转化。除了科学好奇心和机理探究层面的意义外，迁移反应还为抵达远程或难以直接作用的位点提供了巧妙途径，与传统合成方法形成互补。然而，尽管单一位点迁移已在区域选择性控制方面得到广泛研究且成果显著，但实现碳链上两个远程位点的协同迁移在很大程度上仍属未探明领域。这主要是因为，在两个迁移中心同时控制化学选择性、区域选择性和非对映选择性会使复杂度呈指数级上升。

“硼环重排”：概念验证的牵引与跟随之旅

在此，香港科技大学全杨健助理教授团队提出了一种“纠缠式双位点迁移”的概念验证策略（图1d）。该策略依赖于一种被称为“硼杂环己烷重排”（borinane rearrangement）的过程——即一个硼杂环己烷环沿碳骨架的“牵引与跟随”（lead-and-follow）式移动。该硼环重排可遍历多达八个碳原子，能够精确控制两个迁移位置的区域选择性和非对映选择性。此外，硼杂环产物可作为多功能合成砌块，用于（杂）环的发散性合成以及ε-双官能化（即一个引入的官能团与另一个相隔四个碳原子），显著拓展了（杂）环构建和多点位修饰的化学空间，尤其是在碳链的中央区域（图1e）。相关论文以“Entangled dual-site migration via boracycle rearrangement”为题，发表在Nature上。

图1 | 迁移机理。

反应开发与机理研究：一种全新的迁移范式

研究团队的探索始于对含两个B-H单元的硼鎓物种（borenium species）L-BH₂⁺反应活性的好奇。两个B-H单元的存在为通过双硼氢化反应形成硼环提供了可能。与此相对，金属二氢化物物种倾向于发生还原消除并释放H₂，因此无法作为连接两个远程位点的催化桥梁，尽管金属单氢化物催化剂在促进单一位点迁移方面已有成熟应用（图2a）。为了评估硼环重排的可行性，研究人员在硼鎓催化剂存在下进行了（2-环丁基乙烯基）苯（1）与IMe-BH₃（2，IMe = 1,3-二（甲基）咪唑-2-亚基）的反应。除分离得到经由硼鎓促进的开环环化产物3'外，通过筛选不同硼鎓催化剂还观察到了硼杂环己烷迁移产物3的形成。硼鎓物种的抗衡阴离子在决定反应结果中起主导作用。当使用OTf⁻或NTf₂⁻阴离子时，仅观察到烯烃硼氢化产物，环丁烷环保持完整；而当使用[HB(C₆F₅)₃]⁻作为抗衡阴离子时，则形成了硼杂环己烷3'；更重要的是，大体积且配位能力更弱的[B(C₆F₅)₄]⁻实现了硼杂环己烷迁移，以80%的分离产率、>95%的区域选择性（rr）和>20/1的非对映选择性（dr）得到产物3（图2b，entry 1）。与硼键合的σ-配体被证明是重要的，因为PPh₃、Me₃N和3,5-卢剔啶在开环环化中均无效。

为阐明生成硼杂环己烷3的反应路径，团队利用¹¹B核磁共振波谱监测了该转化过程（图2c）。加热反应混合物30分钟后，同时检测到3和3'，其区域比例约为1/6。随着反应进行，3'逐渐转化为3。4小时后，硼杂环己烷3成为唯一产物，¹¹B NMR谱中未观察到3'。将3'与20 mol% [CPH₃][B(C₆F₅)₄]在甲苯中于110°C加热，也获得了类似的3'完全转化为3的结果（图2d）。即使在降低反应温度的条件下，NMR也未检测到其他硼环中间体。此外，还制备了硼鎓盐3'⁺，它能够高效促进硼杂环己烷迁移过程，再次给出优异的区域选择性和非对映选择性。这些观察结果表明该迁移路径经由硼鎓物种中介。

为探究该硼杂环己烷迁移中可能涉及的环扩张和环收缩步骤，将不同环尺寸的硼环置于标准反应条件下（图2e）。七元硼环4发生环收缩得到硼杂环己烷5。同时，五元硼环6经历环扩张得到六元环7。两个转化均以优异的非对映选择性进行。氘标记实验也用于探测迁移路径（图2f）。氘代硼烷IMe-BD₃与底物1的反应得到3-D，在C1、C2和C3位分别以约43%、33%和18%的比例掺入氘，而C4-C6位未观察到氘掺入。这一观察结果与分步路径一致，即首先形成中间体3'，随后发生硼环迁移得到产物3。具体而言，B-H(D)插入C1=C2键、硼鎓诱导的β-碳消除生成C2=C3键以及随后的B-H(D)插入，构成了3'的形成和C1及C3位氘化的合理解释。该机理序列得到了DFT计算的支持。随后的硼杂环己烷迁移很可能经由“牵引与跟随”机理（图2g，路径a和路径b）而非协同迁移路径（图2g，路径c）进行，这由C2位的氘掺入以及C4-C6位无氘掺入所佐证。此外，利用具有延长碳链的底物进行的氘标记研究也支持该“牵引与跟随”迁移模式。根据两个迁移步骤的顺序，研究人员描绘了两种可能的机理：a）3'先环收缩后环扩张，和b）3'先环扩张后环收缩。

为进一步验证所提出的路径，随后进行了DFT计算。据此，路径a经由五元环中间体INT-4a进行，而路径b则以七元硼环INT-4b为特征。在两种情况下，环扩张和环收缩步骤都依赖于β-H消除后接B-H插入的可逆序列。值得注意的是，形成六元硼环的热力学偏好对双位点迁移的顺序施加了约束——即一个位点的扩张必须跟随另一个位点的收缩，反之亦然。这种约束使得两个位点的迁移行为相互“纠缠”，从而有利于控制区域选择性和非对映选择性。在两条路径中，计算得到的决速步均为环收缩，能垒分别为23.9 kcal/mol（路径a）和25.1 kcal/mol（路径b）。1.2 kcal/mol的较小能垒差异表明两条路径在该硼杂环己烷迁移过程中均可能发挥作用。此外，计算结果表明产物3比3'更稳定，且是热力学最稳定的非对映异构体。观察到的区域选择性和非对映选择性可能主要受热力学控制。值得注意的是，随后在内二烯底物中观察到了动力学控制，生成2,6-硼杂环己烷而非热力学上更优的1,5-异构体（图4b）。

图2 | 反应发现与机理研究。

底物适用范围：跨越取代碳与多种官能团的兼容性

研究团队随后考察了该硼杂环己烷迁移的兼容性（图3）。对于一系列末端含芳基的环丁基乙烯衍生物，硼杂环己烷单元向芳基环方向迁移，实现了优异的芳基1,5-选择性（图3，8-12）。值得注意的是，该硼环重排可遍历多达八个碳原子，形式上涉及16个连续步骤。所得产物12以54%的产率分离得到，具有优异的区域选择性和非对映选择性。苯环上的多种官能团均可耐受，包括烷基、芳基、醚、硫醚、胺、卤素、三氟甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、硼酸频哪醇酯和硅基取代基（图3，8-29，32-44）。其中，溴、碘、三氟甲磺酸酯和对甲苯磺酸酯基团在过渡金属催化体系中通常存在问题。其他芳香结构如萘、吲哚、苯并二噁烷、芴、二氢苯并呋喃、二苯并呋喃和二苯并噻吩也可作为有效的导向末端（图3，30-31，45-49）。生物活性分子衍生物与IMe-BH₃反应顺利，以良好至优异的产率得到50和51（图3）。与硼中心配位的其他卡宾配体也进行了评估，得到相应产物（52-54），具有良好的区域选择性和非对映选择性。除环丁基乙烯底物外，还探索了亚甲基环丁烷作为试剂。亚苄基环丁烷经硼氢化、β-碳消除和第二次硼氢化序列得到硼杂环己烷55（图3）。环丁烷环上的苯基取代基未影响高非对映选择性（56）。

对其他末端基团的评估也依次进行。硼杂环己烷环向Bpin和硅基末端发生形式迁移（57和59），尽管区域选择性中等。当Ph₃Si作为导向基团测试时，分离得到包括目标产物SI-7、3,7-取代中间体SI-9和未迁移硼杂环己烷SI-10在内的数种硼杂环己烷，以及意外得到的五元硼杂环戊烷SI-8。SI-7、SI-8和SI-9的结构通过单晶X射线衍射分析得到了明确确认。在反应条件下，硼杂环己烷SI-7、SI-9和硼杂环戊烷SI-8发生相互转化。这些结果支持所提出的“纠缠双位点迁移”路径。相比之下，烷基末端未发生硼杂环己烷迁移，相应地分离得到硼杂环己烷61和62（图3）。

为进一步拓展该硼环重排的底物范围，团队探索了带有取代碳中心的底物（图3）。令人高兴的是，硼杂环己烷环成功跨越取代碳向芳基末端迁移（63-66）。跨越取代碳的多步重排也得以实现，生成产物70（图3）。当使用1-环丁亚基-1-芳基乙烷时，生成了位阻较小的产物（图3，79-80，82）。在这些情况下，硼与相对于芳基的β'-和δ-碳键合，而非原来的α-和ε-碳。这种非典型的重排可能是由芳基α-位位阻增大所驱动。

图3 | 环丁基乙烯和亚苄基环丁烷底物的考察。

双烯底物：动力学控制的2,6-选择性

二烯与L-BH₂的双硼氢化反应提供了构建硼环的另一条直接途径。研究团队对这些硼环（其中一些超过六元环尺寸）的重排行为感兴趣。为此，随后测试了不同类型的二烯。对于含末端苯基的二烯，获得了具有优异苯基1,5-选择性和非对映选择性的硼杂环己烷产物。硼环重排再次发生，得到热力学稳定的硼杂环己烷异构体。此外，该硼环重排有效地跨越了带有支链芳基的取代碳（78-82）。

当使用烯烃末端的二烯时，实现了末端1,5-选择性，得到位阻较小的硼杂环己烷92-100（图4a）。这种位阻效应被含有支链甲基的底物87进一步证实。硼环重排得到硼与两个末端碳键合的硼杂环己烷96，呈现1,5'-选择性且具有优异的非对映选择性（>20/1，图4a）。有趣的是，当支链甲基位于芳基末端和硼杂环己烷核心之间时，向芳基末端的迁移被抑制。所得产物94以约1/1的非对映选择性分离得到，这是由硼杂环己烷核心外的手性碳中心（外消旋）所致（图4a）。类似地，同手性β-没药烯给出约1/1的非对映选择性的95（图4a）。末端1,5-选择性也适用于二烯89，其中两个烯烃单元由苯环桥接（图4a）。这些观察结果强调了位阻因素在硼环重排中的关键作用。底物二烯丙基二甲基硅烷和二烯丙基二苯基硅烷与IMe-BH₃反应顺利，得到硅杂硼杂环己烷99和100（图4a）。吉非罗齐衍生物也可兼容，得到97（图4a）。在一些两个烯烃单元相距较远的底物中（如87、90-91），提出了硼环重排/收缩的替代路径，并通过90的氘标记研究得到验证。

随后研究团队考察了含有两个内烯烃单元的二烯（图4b）。出乎意料的是，硼杂环己烷重排并未迁移至末端α-位，而是停留于末端β-位，得到难以获得的2,6-选择性产物（图4b）。DFT计算揭示，从β-位到α-位的硼杂环己烷迁移涉及较高的活化能垒（28.8 kcal/mol），表明2,6-硼杂环己烷是动力学控制产物。当底物含有合适的支链甲基时，实现了2,6'-选择性（图4b，114和115）。布洛芬和萘普生衍生物可兼容，得到目标产物118和119（图4b）。

图4 | 二烯底物的考察。

衍生化与合成应用：收敛合成与发散转化

值得注意的是，部分所用底物为烯烃E/Z异构体的混合物。这些底物经硼环重排得到相应的硼杂环己烷，表现出优异的区域选择性和非对映选择性。这种收敛效应也适用于含对映异构体的底物。对于手性中心最终被纳入硼杂环己烷骨架的底物，始终获得了>20/1的优异非对映选择性（56，96，114-115）。正如预期，这种收敛性质具有简化纯化和精简合成流程、提高一致性的潜力。例如，三种不同二烯的混合物（74、75和120）与L²-BH₃反应可高效地生成9作为唯一产物（图5a）。

该收敛方法已成功应用于复杂硼环的合成（图5b）。月桂烯经历三硼氢化得到桥连硼环121，具有良好的区域选择性和非对映选择性。柠檬烯参与硼化和一步迁移，得到硼环122。当使用补骨脂酚时，观察到了温度依赖的产物分布。在室温下，主要的三硼氢化产物为具有硼桥头的硼环[3.2.1]123。加热条件下，发生重排得到[2.2.1]异构体124。对于底物125，经硼鎓催化的二硼氢化后接C-O键断裂，产生了硼环[3.3.1]126。这些硼骨架此前无法获得，且不存在构建它们的替代方法。

C-B键固有的合成多功能性使得硼杂环己烷产物能够进行多种衍生化（图5c）。以硼杂环己烷3和49为代表，双C-B氧化得到ε-二醇127和133，保留了硼杂环己烷的优异非对映选择性。127用MnO₂选择性氧化得到羟基酮128。3的单C-B胺化得到氨基硼酸酯130，而串联胺化和氧化则得到氨基醇129。131的双C-B胺化成功制备了ε-二胺132。值得注意的是，所有这些C-B胺化反应均以优异的非对映选择性（>20:1）进行。

由于未活化碳链中内部位置具有相似的化学环境，这些内部位点的区域选择性官能化仍然具有挑战性。因此，相应的化学品往往更为昂贵。例如，1,5-己二醇的价格为73.68 USD/g（Sigma-Aldrich），是1,6-己二醇（0.012 USD/g，Sigma-Aldrich）价格的六千倍。该硼环重排策略提供了一条区域选择性合成ε-二醇的途径。从商业可得的二烯出发，如1,5-己二烯（1.22 USD/g，Sigma-Aldrich）和1,7-辛二烯（1.09 USD/g，Sigma-Aldrich），经一锅法硼氢化、重排和氧化，可高效制备1,5-己二醇134和1,5-辛二醇135（657.00 USD/g，UORSY）（图5d）。这两种1,5-二醇均是制备生物活性分子（±）-Lisofylline和Halicalmide的关键合成砌块。相比之下，THF-BH₃与1,5-己二烯的反应得到的是几种无法分离的硼环混合物。

鉴于六元杂环在药物分子中的普遍存在，研究团队通过“先开环后关环”方案开发了发散性硼杂环己烷转化。具体而言，经C-B氧化、甲磺酰化和双位点亲核取代序列，可将硼杂环己烷3转化为相应的氧杂环己烷、硫杂环己烷和哌啶类似物（136-141）。所得杂环继承了来自硼杂环己烷原料的优异非对映选择性。同时，C-B氧化后接分子内Mitsunobu环化得到反式氧杂环己烷142。该合成方案的多功能性通过使用其他硼杂环己烷原料（131和67）得到进一步证实，成功制备了目标杂环143和144。此外，硼杂环己烷145与CH₂Cl₂的Matteson反应得到环己基硼酸酯146。

利用硼杂环己烷转化方法，研究团队进一步探索了生物活性分子的合成。从底物147出发，经硼氢化、硼环重排和硼杂环己烷转化序列，得到哌啶148——一种激动剂砌块。硼杂环己烷149的类似转化以良好的总产率得到Isosolenopsin 150。值得注意的是，该硼杂环己烷转化方法能够实现杂环的发散性合成。例如，商业可得的二氢月桂烯经硼环重排得到硼杂环己烷中间体，原位氧化后接Mitsunobu环化得到顺式二氢玫瑰氧化物151，因为伯羟基被Mitsunobu试剂优先活化，仲醇中心的立体化学基本保持。同时，从相同的硼杂环己烷中间体可轻松获得氮类似物152。

如上所述，硼环重排的收敛能力可容纳由二烯异构体组成的起始原料。其与发散性硼杂环己烷转化的组合开启了一种新颖的“收敛合成-发散转化”路径。5-己烯基溴经镁处理、与二环己基甲酮反应及脱水，得到二烯混合物153和154。无需分离，将该混合物直接进行硼环重排，得到硼杂环己烷合成中间体。发散性硼杂环己烷转化允许模块化合成药物分子哌克昔林154、其硫类似物155和氧类似物156。

图5 | 衍生化与合成应用。

结论与展望

所发现的“硼环重排”代表了一种高阶重排范式，将传统的单一位点迁移拓展为硼环沿碳链的定向迁移。通过“纠缠”策略实现对两个远程位点化学选择性、区域选择性和非对映选择性的精准控制，有望为其他双位点修饰过程提供参考范式。