突破传统R-GemOx瓶颈！维泊妥珠单抗联合治疗为R/R DLBCL带来全新优选方案

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Pola-R-GemOx打破传统方案局限

撰文：李志铭教授

目前维泊妥珠单抗（Pola）、苯达莫司汀及利妥昔单抗（Pola-BR）方案已在全球范围内获批用于不适合自体干细胞移植的复发/难治弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）治疗，利妥昔单抗、吉西他滨及奥沙利铂（R-GemOx）方案也是R/R DLBCL的常用治疗方案，尤其适用于高龄、伴合并症、不适合大剂量化疗或移植人群，但Pola与R-GemOx方案联合是否可以进一步改善此类人群临床预后尚不明确。

近期，Journal of Clinical Oncology在线发表POLARGO研究最终分析数据，旨在评估Pola联合R-GemOx对比R-GemOx治疗不适合移植R/R DLBCL的疗效及安全性差异。本文特邀中山大学肿瘤防治中心李志铭教授对该研究进行解读。

图1：研究截图

Pola联合方案实现疗效＋长期生存双重突破

1、研究设计

POLARGO研究是一项全球多中心、开放标签、随机III期临床试验，主要纳入标准为至少接受过一线既往治疗，不适合自体干细胞移植，且既往未接受过Pola治疗R/R DLBCL（非特指型或由惰性淋巴瘤转化而来）患者。

随机化阶段共入组255名患者，按1：1比例随机分至Pola-R-GemOx组或R-GemOx组，最多接受8个周期的治疗。本研究主要终点为总生存期（OS），关键次要终点包括无进展生存期（PFS）、完全缓解（CR）率及客观缓解率（ORR）。

图2：研究设计

研究结果

1、基线临床特征

入组患者中位年龄为65岁（范围：20-89岁），大部分淋巴瘤经典分期为III/IV期（n=195），原发难治和末次治疗难治比例分别达58.6%（n=136）、65.9%（n=168），而既往接受过两线及以上治疗的患者占比则为35.3%（n=90）。

2、研究终点

本研究达到主要终点，中位随访时间为24.6个月（范围：0-34个月），与R-GemOx组相比，Pola-R-GemOx组死亡风险显著降低40%（HR=0.60，95% CI：0.43-0.83，P=0.0017），中位OS分别为19.5个月 vs 12.5个月；其中Pola-R-GemOx组因疾病进展（PD）导致死亡患者更少（29.7% vs 56.0%）。

关键次要终点均已达到，且结果一致支持Pola-R-GemOx方案。与R-GemOx组相比，Pola-R-GemOx组PD或死亡风险降低63%（HR=0.37，95% CI：0.27-0.51，P<0.0001），中位PFS（7.4个月vs 2.7个月）。

盲态独立评审委员会（BIRC）评估的治疗结束CR率：Pola-R-GemOx组40.3% vs R-GemOx组19.0%（P<0.0001），同时后续接受至少一种新治疗方案比例亦更低（45.7% vs 65.1%）。

图3：PFS和OS生存曲线

3、亚组分析

OS获益在大部分预先指定亚组均有利于Pola-R-GemOx方案，包括原发难治性疾病、二线DLBCL、活化B细胞样（ABC）和生发中心B细胞样（GCB）细胞起源（COO）亚型及双表达DLBCL（经中心实验室免疫组化评估）。

图4：OS获益亚组分析

4、安全性分析

Pola-R-GemOx组接受中位治疗周期数（7.5个周期）高于R-GemOx组（4个周期），但两组的3/4级不良事件（AE）发生率（57.0% vs 58.4%）接近。

导致研究中断的主要原因为血小板减少症和感染，而导致剂量减少的主要原因为血小板减少症和周围神经病变。Pola-R-GemOx组严重AE、由AE导致死亡及因任何药物停药或减量的比例相对更高；其中Pola-R-GemOx组因AE导致死亡主要因感染导致，尤其是COVID-19感染，需要注意POLARGO试验开展期间正值全球COVID-19大流行高峰期（2020-2024年）。

血液学毒性方面，Pola-R-GemOx组血小板减少症和贫血发生率略高，但中性粒细胞减少症、3级及以上中性粒细胞减少症及发热性中性粒细胞减少症发生率两组间相近。此外Pola-R-GemOx组周围神经病变发生率高于R-GemOx组（57.0% vs 28.8%），大部分为1-2级，至本次分析超过半数患者症状已缓解或改善，其中1/3患者症状完全消失。

研究结论

Pola-R-GemOx方案相较于R-GemOx方案可显著改善不适合移植的R/R DLBCL患者临床预后，降低死亡风险达40%，且生存获益优势可在几乎全部亚组中观察到；同时该方案安全性可控，相关特征与已知各单药风险一致。

研究推荐理由

POLARGO研究首次证实Pola联合R-GemOx方案治疗不适合移植的R/R DLBCL可显著改善OS获益，为此类人群提供了新的标准治疗选择。而考虑到苯达莫司汀对于淋巴细胞无法避免的耗竭毒性，本方案亦可作为后续计划接受CAR-T细胞治疗人群的更优桥接治疗方案，最大限度保证临床获益。

专家点评：

DLBCL一线治疗失败后如无法接受自体干细胞移植则生存预后极差；以R-GemOx为代表的传统免疫化疗方案治疗上述人群ORR往往不足25%，中位OS仅为1年，亟需更多新型治疗药物及手段以改善临床预后。

既往II期研究证实Pola-BR方案用于二线及以后的不适合移植DLBCL患者治疗较单纯BR方案在缓解效果及生存获益方面均具有明显优势；但苯达莫司汀相关淋巴细胞耗竭毒性可能对后续CAR-T细胞疗法使用产生负面影响，导致其在现有治疗格局中应用受限。

尽管CAR-T细胞疗法上市已显著改变R/R DLBCL治疗格局，为患者带来潜在治愈性可能，但受限于治疗费用、患者体能状态及既往治疗史等因素，仅约25%-36%的R/R DLBCL患者最终能够接受CAR-T细胞治疗，替代方案包括Pola、双特异性抗体等新型药物。

POLARGO研究中，与R-GemOx相比，Pola-R-GemOx在不适合移植的R/R DLBCL患者中显示出具有临床及统计学意义的生存结局改善，PD风险降低63%，死亡风险降低40%，CR率提升超过1倍；同时生存获益在大部分亚组中保持一致，包括难治性疾病、既往治疗线数及COO分型亚组。而STARGLO研究亦证实，格菲妥单抗联合GemOx（Glofit-GemOx）方案在不适合移植人群中位OS可达25.5个月，与R-GemOx方案相比差异具有统计学意义。

需要注意，尽管Pola-R-GemOx方案治疗不适合移植R/R DLBCL显示出良好诱导缓解效果，但与双特异性抗体等新型治疗方案相比，存在缓解持久性不足问题；同时该方案相较于Pola-BR方案能够有效避免淋巴细胞耗竭，不会影响后续CAR-T治疗，故可作为CAR-T前潜在桥接治疗选择；此外Pola-R-GemOx方案良好的安全性特征亦进一步支持其在R/R DLBCL人群应用，治疗过程中未发现新的安全信号，大部分患者完成计划治疗周期，周围神经病变多为1-2级，基本未影响后续治疗。

综上所述，POLARGO研究进一步巩固了Pola在DLBCL全人群治疗中的地位，确立Pola-R-GemOx方案可作为不适合移植R/R DLBCL人群有效且可耐受的治疗选择。

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责任编辑：碧瑶

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